Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 10 мг, № 28, № 56
• Мемантина гидрохлорид 10 мг
№ UA/4760/01/01 от 20.07.2006 до 20.07.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. В симптоматике и прогрессировании нейродегенеративной деменции, по современным научным данным, важную роль играет нарушение глутаматергической нейромедиации, особенно при участии NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов.
Мемантин является потенциалзависимым, средней афинности неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует эффекты глутамата, который в патологически повышенной концентрации может привести к дисфункции нейронов.
У пациентов c болезнью Альцгеймера от легкой до тяжелой степени, у которых лечение мемантином в дозе 10 мг 2 раза в сутки длится в течение 6 мес, отмечали следующие положительные эффекты: стабилизация или улучшение состояния общей и функциональной сферы, когнитивных возможностей.
Фармакокинетика. Мемантин характеризуется абсолютной биодоступностью приблизительно 100%; время достижения Tmax в плазме крови — 3–8 ч. Не выявлено влияния приема пищи на всасывание препарата. Фармакокинетика имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг. Доза 20 мг обусловливает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах 70–150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) со значительными индивидуальными вариациями. При назначении мемантина в суточной дозе 5–30 мг соотношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости и плазме крови равно 0,52. Приблизительно 45% мемантина связывается с протеинами плазмы крови. В организме человека около 80% мемантина циркулирует в неизмененном виде, основной метаболит N-3,5-диметил-глудантан не обладает NMDA-антагонистической активностью. Участия цитохрома P450 в метаболизме in vitro не выявлено.
Мемантин элиминируется преимущественно почками согласно кривой моноэкспоненциальной зависимости, T1/2 — 60–100 ч, общий клиренс — 170 мл/мин/1,73 м2. Почечная стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию. Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи может происходить в результате изменения диеты, например при замене богатого мясными блюдами рациона вегетарианским, или вследствие частого приема антацидных препаратов.
У добровольцев пожилого возраста с нормальной или сниженной функцией почек (клиренс креатинина 50–100 мл/мин/1,73 м2) наблюдали устойчивую корреляцию между величинами клиренса креатинина и общего почечного клиренса мемантина.
Влияние нарушения функции печени на показатели фармакокинетики мемантина не изучали. Поскольку метаболиты не обладают антагонистической активностью к NMDA-структурам, клинически значимых изменений фармакокинетики при нарушениях функции печени легкой и средней тяжести не отмечают.
Фармакодинамическая и фармакокинетическая связь: при применении мемантина в дозе 20 мг/сут уровень концентрации в цереброспинальной жидкости соответствует величине Ki (константа давления) для мемантина, что составляет 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.
Дозировка
лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции, болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при условии наличия опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом. Диагноз устанавливают согласно действующим рекомендациям.
Взрослые. Лечение следует начинать с дозы 5 мг/сут (по 1/2 таблетки утром) на протяжении 1-й недели. Дальше рекомендуют назначение дозы 10 мг/сут (по 1/2 таблетки 2 раза в сутки) на протяжении 2-й недели и затем – 15 мг/сут (1 таблетка утром и 1/2 таблетки в послеобеденное время) в течение 3-й недели. Начиная с 4-й недели лечения можно проводить терапию с примененем рекомендуемой поддерживающей дозы 20 мг/сут (по 1 таблетке 2 раза в сутки).
Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска появления негативных реакций поддерживающую дозу определяют путем постепенного повышения дозы на 5 мг в неделю на протяжении первых 3 нед. Таблетки можно принимать во время или независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста. На основе результатов клинических исследований рекомендуемая доза для пациентов в возрасте старше 65 лет составляет 20 мг/сут (10 мг 2 раза в сутки), как указано выше.
Нарушение функции почек. У пациентов с нормальной или нарушением функции почек легкой степени тяжести (уровень креатинина в плазме крови до 130 ммоль/л) нет необходимости в снижении дозы препарата. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 40–60 мл/мин/1,73 м2) суточную дозу следует снизить до 10 мг. Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек данные отсутствуют.
Передозировка
Симптомы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
следует избегать сочетанного применения NMDA-антагонистов (амантадин, кетамин или декстрометорфан). Указанные соединения влияют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, а потому побочные эффекты (преимущественно связанные с ЦНС, например риск развития фармакотоксического психоза) могут быть более частыми или более выраженными. Есть опубликованные данные о случаях возможного риска при сочетанном применении мемантина и фенитоина.
Учитывая механизм действия, при сочетанном применении NMDA-антагонистов возможно усиление эффектов препаратов L-допа, агонистов дофаминергических рецепторов и антихолинергических средств. Возможно снижение выраженности эффектов барбитуратов и нейролептических средств.
Сочетанное назначение мемантина и спазмолитических препаратов, дантролена и баклофена может приводить к модификации их эффектов, что может обусловить необходимость коррекции доз.
Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, обусловливая потенциальный риск повышения концентрации в плазме крови.
При сочетанном применении мемантина с гидрохлоротиазидом или любым комбинированным препаратом, который содержит гидрохлоротиазид, возможно снижение концентрации последнего в плазме крови.
Побочные действия
Во время клинических исследований при деменции средней и тяжелой степени общая частота побочных эффектов не отличалась от таковой на фоне приема плацебо, а сами побочные эффекты обычно характеризовались легкой и средней степенью тяжести. Общие данные о наиболее частых (>4% для мемантина) побочных эффектах (независимо от причинной связи), наблюдаемых в популяции исследуемых пациентов с деменцией средней и тяжелой степени, приведены в таблице.
Употребляемый термин по классификации WHO ART — терминологии побочных реакций ВОЗ Мемантин n=299 Плацебо n=288
Беспокойство 27 (9,0%) 50 (17,4%)
Случайное самотравмирование 20 (6,7%) 20 (6,9%)
Недержание мочи 17 (5,7%) 21 (7,3%)
Диарея 16 (5,4%) 14 (4,9%)
Бессонница 16 (5,4%) 14 (4,9%)
Головокружение 15 (5,0%) 8 (2,8%)
Головная боль 15 (5,0%) 9 (3,1%)
Галлюцинации 15 (5,0%) 6 (2,1%)
Падения 14 (4,7%) 14 (4,9%)
Запор 12 (4,0%) 13 (4,5%)
Кашель 12 (4,0%) 17 (5,9%)
Частые побочные эффекты (1–10% и более частые по сравнению с плацебо) для пациентов, которые принимали мемантин и плацебо, были представлены: галлюцинациями (2 против 0,7%), спутанностью сознания (1,3 против 0,3%), головокружением (1,7 против 1,0%), головной болью (1,7 против 1,4%) и ощущением утомляемости (1 против 0,3%). Нечастыми побочными эффектами (0,1–1% и более частые по сравнению с плацебо) были беспокойство, повышение мышечного тонуса, рвота, цистит и повышение либидо. Есть свидетельства об эпилептических приступах, преимущественно у пациентов, у которых ранее отмечали судорожный синдром.
Условия и сроки хранения
не требует специальных условий хранения.
Показания
деменция, болезнь Альцгеймера от легких до тяжелых форм.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.
Особые указания
безопасность и эффективность применения мемантина у детей и подростков не установлены.
Данных относительно применения мемантина для лечения пациентов с нарушением функции печени нет.
Из-за отсутствия данных относительно применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ?9 мл/мин/1,73 м2) терапию мемантином в таких случаях не рекомендуют.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным эпилепсией, пациентам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.
Некоторые факторы, вызывающие повышение pH мочи, могут обусловить необходимость тщательного наблюдения за пациентом. Указанные факторы включают значительные изменения диеты, например замену богатого мясными блюдами рациона на вегетарианский или частый прием антацидных препаратов. Кроме того, pH мочи может повышаться при тубулярном почечном ацидозе или тяжелой инфекции мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.
В рамках большинства клинических исследований пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, а также пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV степень согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемой АГ, исключали из числа участников. Вследствие этого имеются лишь ограниченные соответствующие данные, а за пациентами с такими заболеваниями необходимо тщательное наблюдение.
Период беременности и кормления грудью. Данных о влиянии мемантина в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при идентичных или несколько более высоких концентрациях по сравнению с таковыми у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности за исключением случаев крайней необходимости.
Не известно, проникает ли мемантин в грудное молоко, что однако может иметь место, учитывая липофильность субстанции. При применении мемантина следует прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Болезнь Альцгеймера средней и тяжелой степени обычно обусловливает снижение способности управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Мемантин может влиять на скорость реакции, поэтому амбулаторных пациентов следует предупреждать о необходимости соблюдения особой осторожности при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
