Новости
здоровья
Мнения
пользователей
Магазин

Фарморубицин® Быстрорастворимый (Farmorubicin® Rapid Dissolution)

Форма выпуска, состав и упаковка

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 10 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, № 1      

 Эпирубицина гидрохлорид 10 мг

Прочие ингредиенты: метилпарагидроксибензоат, лактоза.

№ UA/4296/01/01 от 20.03.2006 до 20.03.2011

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., № 1      

 Эпирубицина гидрохлорид 50 мг

Прочие ингредиенты: метилпарагидроксибензоат, лактоза.

№ UA/4296/01/02 от 20.03.2006 до 20.03.2011

Фармакологическое действие

цитотоксический антрациклиновый препарат. Хотя известно, что антрациклины могут влиять на различные биохимические и биологические функции эукариотических клеток, точный механизм цитотоксического и антипролиферативного действия препарата остается не вполне ясным.
Эпирубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции плоских витков его молекулы между парами нуклеотидных основ с дальнейшим угнетением нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и синтеза белков. Эта интеркаляция запускает процесс расщепления ДНК топоизомеразой II, что проявляется цитоцидными эффектами. Эпирубицин также угнетает геликазную активность ДНК, что предупреждает энзимную сепарацию двойной цепи ДНК и влияет на репликацию и транскрипцию.
Эпирубицин также принимает участие в окислительно-восстановительных реакциях путем образования цитотоксических свободных радикалов.
Антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих или подобных механизмов. Эпирубицин действует цитотоксично in vitro на различные клеточные линии мышей и человека и первичные культуры опухолей человека. Он также активен in vivo в отношении различных опухолей у мышей и опухолей человека (включая опухоли молочной железы), трансплантированных атимическим (после удаление тимуса) мышам.
Фармакокинетика эпирубицина в диапазоне доз 60–150 мг/м2 линейная. Плазматический клиренс не зависит от продолжительности инфузии или способа введения. После в/в введения эпирубицин быстро и хорошо распределяется в тканях. Связывание эпирубицина с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет приблизительно 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин способен накапливаться в эритроцитах, общая концентрация препарата в цельной крови почти вдвое превышает концентрацию препарата в плазме крови. Эпирубицин экстенсивно и быстро метаболизируется в печени и в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлено четыре основных пути метаболизма: восстановление С-13 кетогруппы с образованием 13(8)-дигидропроизводного, эпирубицинола; конъюгация как неизмененного препарата, так и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой; потеря аминосахарной группы путем гидролиза с образованием доксорубицина и доксорубицинола агликона; потеря аминосахарной группы путем процесса восстановления с образованием 7-деокси-доксорубицина агликона и деокси-доксорубицинола агликона. Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro в 10 раз ниже, чем эпирубицина. Маловероятно, что эпирубицинол накапливается in vivo в концентрации, достаточной для достижения цитотоксического эффекта, поскольку концентрация его в плазме крови ниже, чем концентрация неизмененного препарата. У остальных метаболитов значительной активности или токсичности не выявлено.
Эпирубицин и его основные метаболиты выделяются путем билиарной экскреции и в меньшей степени — с мочой. При исследовании у одного пациента приблизительно 60% введенной дозы с радиоактивной меткой экскретировалось с калом (34%) и мочой (27%). Эти данные подтверждены у 3 больных с внепеченочной обструкцией и чрескожным дренированием желчевыводящих путей, у которых приблизительно 35 и 20% введенной дозы через 4 дня было выявлено в желчи и моче соответственно в виде эпирубицина и его основных метаболитов.
Эпирубицин элиминируется путем метаболизма в печени и билиарной секреции, клиренс его снижается при нарушении функции печени.
У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ?5 мг/дл фармакокинетика эпирубицина и его основного метаболита эпирубицинола существенно не изменяется. У 4 пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови 5 мг/дл отмечено снижение плазматического клиренса на 50%.

Дозировка

Фарморубицин быстрорастворимый чаще всего вводится в/в. Внутрипузырное введение может быть целесообразным в лечении поверхностного рака мочевого пузыря, а также для профилактики рецидива опухоли после трансуретральной резекции.
В/а путь введения целесообразно применять для усиления локального эффекта с одновременным снижением общей токсичности.
В/в введение
Общая курсовая доза препарата зависит от его применения в разных терапевтических схемах (например в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами). Фарморубицин быстрорастворимый вводят в трубку системы для в/в с 9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. С целью снижения риска тромбоза или перивенозной экстравазации препарат вводят на протяжении 3–20 мин (в зависимости от дозы и объема р-ра). Введение путем в/в инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может произойти даже при поступлении крови через иглу при аспирации.
Стандартный начальный режим
В случае монотерапии Фарморубицином быстрорастворимым рекомендованная стандартная начальная курсовая доза для взрослых составляет 60–120 мг/м2 площади поверхности тела. В случае применения Фарморубицина быстрорастворимого как компонента адъювантной терапии у больных раком молочной железы с пораженными подмышечными лимфоузлами рекомендованная начальная доза препарата составляет 100–120 мг/м2 площади поверхности тела. Общая начальная курсовая доза может быть введена однократно или в 2–3 последовательных дня. При условии нормализации состояния больного после медикаментозно-индуцированной интоксикации (ее основные проявления — миелосупрессия и стоматит) следующие циклы лечения нужно повторять через каждые 3–4 нед. Если Фарморубицин быстрорастворимый назначают в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, которые могут вызвать потенцирование их токсического действия, курсовую дозу Фарморубицина быстрорастворимого следует снизить.
Усиленный начальный режим дозирования
Усиленный режим дозирования может быть рекомендован для лечения рака молочной железы или легкого. В случае монотерапии Фарморубицином быстрорастворимым рекомендуемая повышенная начальная курсовая доза эпирубицина для взрослых (до 135 мг/м2 площади поверхности тела) вводится в 1-й день курса однократно или в 1, 2 и 3-й день каждые 3–4 нед. В случае проведения комбинированной химиотерапии рекомендованная повышенная начальная доза (до 120 мг/м2 площади поверхности тела) вводится в 1-й день курса каждые 3–4 нед.
Подбор дозы
Почечная недостаточность
Хотя специфические рекомендации относительно подбора дозы для больных с нарушением функции почек в связи с недостаточным опытом применения отсутствуют, больным с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке крови 5 мг/дл) начальную дозу рекомендуется снизить.
Печеночная недостаточность
Дозу следует снизить при таких показателях: уровень билирубина 1,2–3 мг/дл или активность АсАТ в 2–4 раза превышает верхнюю границу нормы — назначают половину рекомендованной начальной дозы; уровень билирубина 3 мг/дл или активность АсАТ более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы — назначают 1/4 рекомендованной начальной дозы.
Прочее
Снижение начальной дозы или увеличение интервала между циклами может потребоваться у больных, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения или в случае неопластической инфильтрации костного мозга. Для лечения больных пожилого возраста могут применяться стандартные начальные дозы и режимы.
Внутрипузырное введение
Фарморубицин быстрорастворимый вводят в мочевой пузырь с помощью катетера, продолжительность инстилляции — 1 ч. Во время процедуры пациенту рекомендуется изменять положение тела таким образом, чтобы слизистая оболочка мочевого пузыря наиболее равномерно контактировала с р-ром препарата. Во избежание нежелательного разведения р-ра препарата мочой пациента нужно предупредить о необходимости воздерживаться от приема любой жидкости на протяжении 12 ч до процедуры. После завершения инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
Поверхностный рак мочевого пузыря. Однократная инстилляция
Однократную инстилляцию 80–100 мг препарата рекомендуется осуществлять сразу после трансуретральной резекции.
4–8-недельный курс с дальнейшими ежемесячными инстилляциями
Курс состоит из 8 еженедельных инстилляций по 50 мг Фарморубицина быстрорастворимого в 25–50 мл изотонического р-ра натрия хлорида, которые начинают со 2–7-го дня после выполнения трансуретральной резекции. В случае возникновения проявлений локальной токсичности (цистит) дозу препарата снижают до 30 мг. Пациенту также может быть назначен курс, который состоит из 4 еженедельных инстилляций по 50 мг препарата с дальнейшими инстилляциями такой же дозы ежемесячно на протяжении 11 мес.
В/а введение
Больным с гепатоцелюллярным раком препарат вводят в виде болюсных вливаний в общую артерию печени в дозе 60–90 мг/м2 с интервалом от 3 нед до 3 мес или в дозе 40–60 мг/м2 с интервалом 4 нед.

Передозировка

острая передозировка эпирубицина может вызвать развитие тяжелой миелосупрессии (чаще всего проявляется лейкопенией и тромбоцитопенией), токсические проявления со стороны ЖКТ (чаще всего мукозит) и острые нарушения сердечной деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с другими препаратами. Нужно избегать контакта с любыми щелочными р-рами, поскольку это может привести к гидролизу препарата. Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином ввиду их химической несовместимости, которая может привести к преципитации. Фарморубицин быстрорастворимый можно применять с другими противоопухолевыми препаратами. Аддитивная токсичность особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими кардиотоксическими препаратами, а также одновременное применение некоторых кардиологических препаратов (например блокаторов кальциевых каналов) требует регулярного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.
Эпирубицин экстенсивно метаболизируется в печени. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может негативно повлиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.
Одновременное применение циметидина увеличивает значение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его применение при лечении эпирубицином нужно прекратить. Если паклитаксел применяли до начала лечения эпирубицином, в дальнейшем отмечали повышение концентрации эпирубицина и его метаболитов в плазме крови без токсических проявлений. Одновременное применение паклитаксела или доцетаксела не изменяет фармакокинетику эпирубицина, если его применять до назначения таксанов.

Побочные действия

в клинических исследованиях отмечены следующие серьезные побочные эффекты.
Инфекции.
Доброкачественные и злокачественные новообразования — острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз.
Со стороны системы крови — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы — анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит, диарея.
Со стороны органа зрения — конъюнктивит, кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — хроническая сердечная недостаточность, приливы крови, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны кожи: алопеция, локальная токсичность, сыпь, зуд.
Со стороны репродуктивной системы — аменорея.
Общие расстройства — слабость, астения, лихорадка.
Изменения результатов лабораторных исследований — изменение активности трансаминаз.
В постмаркетинговых исследованиях отмечали следующие побочные эффекты.
Со стороны иммуннной системы — анафилаксия.
Со стороны метаболизма —дегидратация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — флебит, тромбофлебит, шок.
Со стороны пищеварительного тракта — изжога, эрозии, язвы, желудочно-кишечные кровотечения, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи — гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, повышенная чувствительность к облучению (реакция кожи после лучевой терапии), крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей — окрашивание мочи в красный цвет в 1–2-й день после введения препарата.
Общие расстройства — лихорадка, озноб.

Условия и сроки хранения

в растворенном виде препарат можно хранить в защищенном от света месте на протяжении 24 ч при температуре 15–25 °С или на протяжении 48 ч при температуре 2–8 °С.

Показания

переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рак молочной железы (ранние и поздние стадии с наличием метастазов), рак желудка и пищевода, головы и шеи, яичников, поджелудочной железы, прямой кишки, первичный гепатоцеллюлярный рак, острый лейкоз, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, ходжкинская и неходжкинская лимфома, множественная миелома, рефрактерный к гормональной терапии рак предстательной железы, саркома мягких тканей и костей.

Противопоказания

гиперчувствительность к эпирубицину и другим компонентам препарата, другим антрациклинам и антрацендионам.
В/в применение — персистирующая миелосупрессия, тяжелые поражения печени, тяжелая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая аритмия, ранее проведенное лечение максимальными кумулятивными дозами эпирубицина и/или другими антрациклинами или антрацендионами.
Внутрипузырное введение — инвазивная опухоль, прорастающая в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевыводящих путей, цистит.

Особые указания

Фарморубицин быстрорастворимый может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт проведения цитотоксической терапии.
Следует устранить такие проявления острой интоксикации, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция после предыдущего курса цитотоксической терапии до начала применения эпирубицина.
Лечение Фарморубицином быстрорастворимым в высоких дозах (90 мг/м2 каждые 3–4 нед) вызывает побочные эффекты, в целом сходные с теми, что возникают при применении стандартных доз (?90 мг/м2 каждые 3–4 нед), тогда как тяжесть нейтропении и стоматита/мукозита может быть большей. В связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии лечение Фарморубицином быстрорастворимым в высоких дозах требует особого внимания.
Кардиотоксичность представляет собой характерный риск при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.
Ранние проявления кардиотоксического действия эпирубицина проявляются главным образом синусовой тахикардией и/или такими изменениями на ЭКГ, как неспецифические изменения зубцов и сегмента ST. Также могут возникать тахиаритмия, желудочковая тахикардия, брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса. Чаще всего эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и обычно не требуют прекращения лечения Фарморубицином быстрорастворимым.
Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения эпирубицина или через 2–3 мес после завершения лечения. Также сообщалось о развитии поздних проявлений в период от нескольких месяцев до года после окончания лечения. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка и/или такими симптомами хронической сердечной недостаточности, как диспноэ, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, гидроторакс и ритм галопа. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является хроническая сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозолимитирующим фактором токсичности препарата. Риск развития хронической сердечной недостаточности быстро повышается вместе с повышением общей кумулятивной дозы эпирубицина при превышении дозы 900 мг/м2. Эту кумулятивную дозу можно превышать лишь в исключительных случаях.
Функцию сердца следует оценивать до начала применения эпирубицина и контролировать ее на протяжении всего курса лечения с целью снижения риска необратимых тяжелых поражений сердца. Снижению риска способствует регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка на протяжении всего курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) рекомендуется применять такие методы количественной оценки, как многоканальная радиоизотопная ангиография или эхоКГ. До начала лечения у больных, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, следует оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или эхоКГ. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или эхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов и при наличии факторов риска развития кардиотоксичности. Факторы риска развития кардиотоксичности включают сердечно-сосудистые заболевания в активной фазе или в период ремиссии, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию на перикардиальную зону, ранее проведенную терапию другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, которые имеют способность угнетать сократительную функцию сердца. Нужно помнить, что эпирубицин может вызвать возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении в низких кумулятивных дозах при наличии или отсутствии указанных факторов риска.
Существует вероятность того, что токсическое влияние эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов может суммироваться.
Как и прочие цитотоксические препараты, эпирубицин может вызывать развитие миелосупрессии. Гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу, следует оценивать перед каждым циклом терапии эпирубицином. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологической токсичности эпирубицина и наиболее частым дозолимитирующим побочным эффектом препарата. Лейкопения и нейтропения носят особенно тяжелый характер в случаях применения схем лечения с высокими дозами и достигают наибольшей выраженности к 10–14-му дню после введения препарата. Эти явления обычно имеют преходящий характер с восстановлением лейкоцитарной формулы к 21-му дню в большинстве случаев. Также может возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, геморрагии, тканевая гипоксия или смерть.
Вторичный лейкоз с/без прелейкемической фазой наблюдался у некоторых больных, которые получали антрациклины, в том числе эпирубицин. Вторичный лейкоз возникал чаще тогда, когда эпирубицин применялся в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты ранее получали лечение цитотоксическими препаратами в высоких дозах или при применении антрациклинов в высоких дозах. Вторичный лейкоз может иметь 3-летний латентный период.
Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв. У большинства больных этот побочный эффект исчезает на 3-й неделе лечения.
Основным путем элиминации эпирубицина является гепатобилиарная система. Поэтому до начала и во время применения эпирубицина нужно контролировать уровень общего билирубина и активность АсАТ в сыворотке крови. У больных с повышенным уровнем билирубина и повышенной активностью АсАТ отмечают замедление клиренса препарата с дальнейшим ростом общей токсичности. В таких случаях рекомендуется снижение дозы препарата. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью эпирубицин назначать не следует.
До начала и во время применения эпирубицина нужно контролировать уровень сывороточного креатинина. Для больных с уровнем сывороточного креатинина 5 мг/дл нужно снизить дозу препарата.
Введение препарата в сосуд мелкого калибра или повторные введения в одну и ту же вену могут вызвать развитие флебосклероза. В случае соблюдения рекомендаций относительно процедуры введения риск развития флебита/тромбофлебита в месте введения значительно снижается.
Экстравазация эпирубицина во время в/в введения может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырей, флегмоны) и некроз. В случае появления малейших признаков экстравазации следует немедленно прекратить в/в введение препарата.
Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина иногда могут развиваться тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе иногда фатальная тромбоэмболия легочных артерий.
Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения нужно определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут снизить вероятность осложнений этого синдрома.
Внутрипузырное введение эпирубицина может послужить причиной развития симптоматики цистита (дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание нужно обратить на проблемы с катетеризацией (например обструкция уретры при массивных внутрипузырных опухолях).
В/а введение эпирубицина (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, которые возникают после в/в введения препарата) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и стриктуры желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к развитию обширных некрозов перфузируемых тканей.
Фарморубицин быстрорастворимый следует разводить в изотоническом р-ре натрия хлорида или в стерильной воде для инъекций. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением. С целью предотвращения образования аэрозоля во время растворения нужно соблюдать осторожность после введения иглы во флакон. Следует предотвращать вдыхание аэрозоля препарата во время приготовления р-ра. Препарат нужно использовать на протяжении 24 ч после первого прокалывания пробки флакона.
Неиспользованный р-р нужно уничтожить.
При хранении р-ра для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2–4 ч при комнатной температуре (15–25 °С) и покачивании флакона с р-ром.
Учитывая токсичность препарата, следует соблюдать определенные меры предосторожности. Персонал должен иметь хорошую подготовку по технике разведения и введения. Беременных не следует допускать к работе с препаратом. Персонал, который работает с эпирубицином, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску. Рабочая поверхность должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно под вытяжной системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе. Все средства, которые используются при приготовлении р-ра, введении препарата или уборке, включая перчатки, нужно собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации высокой температурой. Разлитый или разбрызганный р-р следует обработать р-ром гипохлорита натрия (1% активного хлора), а затем промокнуть и смыть водой. Все материалы, использованные для уборки, уничтожают, как это указано выше. В случае попадания на кожу нужно промыть пораженный участок водой с мылом или р-ром натрия гидрокарбоната. Однако не следует при этом использовать щетку. В случае попадания в глаза следует, удерживая веко пораженного глаза, промыть глаз большим количеством воды на протяжении по крайней мере 15 мин. Необходим врачебный осмотр.
После снятия перчаток необходимо вымыть руки.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.
Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Мужчины, которые получают лечение эпирубицином, должны использовать средства эффективной контрацепции.
Лечение Эпирубицином может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин предменопаузального возраста.
Экспериментальные данные дают основание предположить, что при применении у беременных эпирубицин может вызывать повреждение плода. Если эпирубицин применяют в период беременности или беременность наступает во время применения препарата, необходимо предупредить пациентку о возможном риске для плода.
Не известно, выделяется ли эпирубицин с грудным молоком. В связи с тем, что антрациклины выделяются с грудным молоком, а также в связи с риском развития серьезных побочных эффектов у детей грудного возраста следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Социальные комментарии Cackle