Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/о 100 мг блистер, № 10, № 60
• Иматиниб 100 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/01 от 24.03.2009 до 24.03.2014
• табл. п/о 400 мг блистер, № 10, № 30
• Иматиниб 400 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/02 от 24.03.2009 до 24.03.2014
• капс. 100 мг, № 120
• Иматиниб 100 мг
№ UA/1067/02/01 от 01.09.2006 до 01.09.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, фермента, который сильно подавляет Bcr-Abl-тирозинкиназу. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз клеточных линий, позитивных по Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с ХМЛ. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.
Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), с-Kit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ (GIST), что выражается в активации Kit-мутации.
Конститутивная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих DFSP (бугорковых дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, что сопровождается дезактивацией ТФР и угнетением активности Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных с ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через 1 сутки, 7 и 28 суток.
Всасывание. Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым ?-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
Выведение. После применения внутрь 14С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
Дозировка
терапию должен проводить специалист, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными заболеваниями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Рекомендуемую дозу необходимо принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды. Препарат в дозах 400–600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
Дозирование при ХМЛ
При ХМЛ рекомендуемая доза Гливека в хроническую фазу составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Вопрос повышения дозы от 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг/сут до максимальной 800 мг/сут для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 мес терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.
Дозирование у детей старше 2 лет должно учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Детям с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2/сут (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Препарат можно применять 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы на данное время установлены, основываясь на опыте применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+-ОЛЛ)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут для взрослых пациентов с Ph+-ОЛЛ.
Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с MDS/MPD.
Дозы при СМ.
Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ без мутации D816V c-kit. Если статус c-kit мутации неизвестен или невозможно получить информацию, можно рассмотреть вопрос о применении препарата Гливек в дозе 400 мг/сут у пациентов с СМ, у которых неэффективно лечение другими средствами.
Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточной эффективности терапии.
Дозирование при HES/CEL
Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с HES/CEL составляет 400 мг/сут. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Дозирование при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Возможно повышение дозы до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Гливек для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сут. При адъювантном лечении данных о продолжительности применения препарата Гливек нет.
Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с DFSP.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты. В случае появления тяжелых негематологических побочных эффектов лечение необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продолжено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.
При повышении уровня билирубина в 3 раза или печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы Гливек следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых доза снижается с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут. Для детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.
СМ, ассоциированный с эозинофилией и гиперэозинофильным синдромом/хронической эозинофильной лейкемией с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза — 100 мг) Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) ?1,0x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л
1. Приостановить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень AКТ ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/МPD, НЕS/CEL и GIST (начальная доза — 400 мг) AКН ?1,0x109/л и/или тромбоцитов ?50х109/л 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).
3.В случае повторения АКН ?1,0 x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 300 мг
Дети в возрасте старше 2 лет, хроническая фаза ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) AКН ?1,0x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).
3. В случае повторения АКН ?1,0 x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 260 мг/м2
Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ) (начальная доза — 600 мгв) AКНа?0,5x109/л и/или тромбоцитов ?10х109/л 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга)
2. В случае связи цитопении с лейкемией снизить дозу до 400 мгб
3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, снизить дозу до 300 мгг
4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ?1x109/л и тромбоцитов ?20x109/л, потом продолжить в дозе 300 мгг
DFSP (начальная доза — 800 мг) AКН ?1,0x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)
3. В случае рецидива AКН ?1,0x109/л и/или тромбоцитов ?50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом в дозе 400 мг
аПоявились как минимум после 1 мес лечения;
били 260 мг/м2 у детей;
вили 340 мг/м2 у детей;
гили 200 мг/м2 у детей.
Дети. Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.
Нарушение функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.
Нарушение функции почек.Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначительный, у пациентов с нарушением функции почек снижения клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек препарат нужно назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако данных о применении препарата у таких пациентов недостаточно, поэтому при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста.
В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Побочные действия
пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом различных лекарственных средств.
Гливек в основном переносится хорошо при продолжительном пероральном применении у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства взрослых пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты чаще легкой или умеренной степени тяжести; в клинических исследованиях отмена приема препарата в связи с развитием побочными реакций отмечалась у 2,4% пациентов с впервые диагностированным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, у 4% — в ускоренной фазе после неэффективности интерферонотерапии и у 5% — в фазе бластного криза после неэффективности интерферонотерапии. В клинических исследованиях пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями GIST (В2222) отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4% случаев.
Побочные эффекты были подобны при всех показаниях, но с двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечали миелосупрессию, а внутриопухолевые кровотечения отмечали только у данной группы (GIST). Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата, — легкая тошнота, рвота, диарея, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечали периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных исчезали после снижения дозы Гливека.
Общая частота развития всех побочных реакций и частота развития тяжелых побочных реакций была подобной в группах, в которых принимали препарат в дозах 400 и 800 мг, за исключением отека, о чем сообщалось чаще в группе 800 мг в ходе исследования у пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование SWOG, EORTC).
При комбинированном лечении иматинибом с химиотерапевтическими препаратами у высоких дозах у пациентов с Ph+-ОЛЛ наблюдались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с/без периферических отеков, могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости в организме. Эти побочные эффекты могут, как правило, исчезать при временном прекращении терапии Гливеком и/или при применении диуретиков и/или других поддерживающих средств. Однако редко эти эффекты могут быть тяжелыми или угрожать жизни.
Побочные эффекты классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующие условные обозначения: очень часто (1/10), часто (1/100, ?1/10), иногда (?1/1000, ?1/100), редко (?1/10 000, ?1/100), очень редко (?1/10 000), включая отдельные случаи.
Побочные реакции и частота, с которой о них сообщалось в исследованиях, проводимых для регистрации показаний ХМЛ и стромальной опухоли ЖКТ
Инфекционные заболевания и инвазии: иногда herpes zoster, herpes simplex, ринофаринит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко — грибковая инфекция.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто —нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.
Нарушения метаболизма: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; нечасто — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Психические нарушения: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром утомленных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко —повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии склеры, геморрагии сетчатки, блефарит, отек макулы; редко — катаракта, глаукома, папиллоэдема.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, шум в ушах, потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение прилива крови, геморрагии4; нечасто — пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, АГ, гематомы, ощущение похолодания в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:часто — диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит; редко — боль в области грудной клетки, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе 6; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность 9, некроз печени 9.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь; часто — зуд, отечность лица, отечность век, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь; редко — острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто —мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия 8; часто — припухлость суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко — мышечная слабость, артрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, ОПН, повышение частоты мочевыделения.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие нарушения и связанные со способом введения препарата: очень часто — задержка жидкости и отеки, утомляемость; часто — слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор; нечасто — боль в груди, недомогание.
Исследования: очень часто — увеличение массы тела; часто — уменьшение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинина крови, повышение КФК крови, повышение ЛДГ крови, повышение ЩФ в крови; редко — повышение амилазы крови.
При постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных исследований применения препарата Гливек сообщалось о следующих реакциях. Они включают как спонтанные сообщения, так и сообщения о серьезных побочных эффектах, которые наблюдались как в небольших исследованиях, так и в расширенных программах. Поскольку неизвестно количество больных в проводимых исследованиях, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.
Нарушение функции ЦНС: нечасто — отек мозга.
Нарушение функции органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз/эмболия; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
Нарушение функции системы дыхания, органов грудной клетки и середостения: нечасто — острая респираторная недостаточность а, интерстициальные заболевания легких.
Нарушение функции ЖКТ: нечасто — непроходимость кишечника/обструкция кишечника, кровотечение из опухоли/некроз опухоли, гастроинтестинальная перфорация б, редко — дивертикулит.
Кожная и подкожная клетчатка: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/остеонекроз тазобедренного сустава, рабдомиолиз/миопатия.
Нарушение функции репродуктивной системы: геморрагическое желтое тело, геморрагическая киста яичника.
Отклонение лабораторных показателей
Гематология. Цитопения при ХМЛ: в частности нейтропения и тромбоцитопения наблюдались во всех исследованиях с тенденцией к повышению частоты выявления при приеме препарата в высоких дозах ?750 мг. Однако частота развития цитопении также зависела от стадии заболевания. У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась с более низкой частотой, чем у других пациентов с ХМЛ.
Частота развития нейтропении ІІІ или IV степени (АКН ?1,0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов ?50x109/л) была в 4 и 6 раз выше при бластном кризе и в фазе прогрессирования (59–64% и 44–63% относительно нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7% — нейтропения и 8,9% — тромбоцитопения). При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения IV степени (АКН ?0,5x109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов ?10x109/л) наблюдались у 3,6 и ?1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении представляет 2–3 и 3–4 нед соответственно. При таких состояниях обычно является эффективным снижение дозы или временное прекращение приема препарата Гливек, в редких случаях — отмена препарата. У детей с ХМЛ: токсическими проявлениями, которые чаще всего наблюдались, были цитопения ІІІ–IV степени, которая проявлялась нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Эти проявления чаще всего отмечали на протяжении нескольких первых месяцев лечения.
У пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) сообщалось о развитии анемии ІІІ–IV степени у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с гастроинтестинальным или внутреннеопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения ІІІ–IV степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения ІІІ степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не отмечали тромбоцитопении IV степени.
Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось в основном на протяжении первых 6 нед лечения с уровнями, которые в дальнейшем оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ
Выраженное повышение уровня трансаминаз (?5%) или билирубина (?1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и, как правило, для нормализации состояния было достаточно снижения дозы или временного прекращения приема препарата (средняя продолжительность таких эпизодов составляла приблизительно 1 нед). Препарат отменяли в связи с изменением лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов со стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) отмечали повышение АлАТ ІІІ–IV степени и у 4,8% — повышение АсАТ ІІІ–IV степени. Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности у некоторых пациентов с летальным исходом.
Показания
Лечение пациентов (детей и взрослых):
•с впервые диагностированным ХМЛ;
•с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа;
Лечение взрослых пациентов:
•с впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ) в составе химиотерапии;
•с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия);
• с MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с генетической перестройкой рецептора ТФР;
с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием D816V c-Kit-мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit-мутации;
• с HES/CEL (гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией);
• с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;
• адъювантная терапия после резекции стромальной опухоли ЖКТ у взрослых.
•с DFSP (неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой).
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата.
