Новости
здоровья
Мнения
пользователей
Магазин

Ребетол® (Rebetol)

Форма выпуска, состав и упаковка

капс. 200 мг блистер, № 10, № 140

 Рибавирин 200 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин; состав чернил для нанесения надписей на капсулу: шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C голубой №2 алюминиевый лак (Е132)

№ UA/3979/01/01 от 01.12.2005 до 01.12.2010

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Синтетический аналог нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни рибавирин, ни его внутриклеточные нуклеозидные метаболиты в физиологических концентрациях не вызывают ингибирования ферментов, специфических для вируса гепатита С, или угнетения репликации вируса гепатита С. Монотерапия рибавирином не приводила к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С в сыворотке крови) или к улучшению гистологических характеристик печени через 6–12 мес применения препарата и через 6 мес дальнейших наблюдений. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b оказывает эффект на вирус гепатита С, не известен.
Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь, C max в плазме крови достигается через 1,5 ч. Быстро распределяется в организме. Фаза выведения продолжительная. Значения полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Степень всасывания высокая, только около 10% меченной дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет около 65%, что обусловлено, по-видимому, пресистемным метаболизмом при первичном прохождении через печень. Существует линейная зависимость между дозой и показателем AUC при однократном приеме рибавирина в дозах 200–1200 мг. Объем распределения составляет около 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Транспорт рибавирина вне плазмы крови детально изучен для эритроцитов; установлено, что в основном он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es, присутствующего практически во всех типах клеток. Этим может быть обусловлен большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма крови — около 60:1, излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, которые изолированы в эритроцитах.
Метаболизм рибавирина осуществляется 2 путями: обратным фосфорилированием и расщепляющими превращениями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. При повторных приемах рибавирин накапливается в плазме крови в значительных количествах; соотношение показателя биодоступности AUC12 ч при повторном и однократном приеме равняется 6. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели и устанавливалась на уровне около 2200 мг/мл. После прекращения приема Т? рибавирина составлял около 298 ч, что может свидетельствовать о его медленной элиминации из организма, за исключением плазмы крови.
Биодоступность однократной перорально принятой дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC и Сmax в сыворотке крови повышаются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транспорта или изменения значения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин во время еды.
Популяционные фармакокинетические исследования рибавирина были проведены на образцах сыворотки крови, которые были получены на 12; 24 и 48-й неделе проведения комбинированной терапии (рибавирин с пегинтерфероном альфа-2b). Основанные на фармакокинетическом моделировании, рекомендуемые дозы рибавирина 800/1000/1200 мг/сут соответственно массе тела ?65/65–85/85 кг (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b 1,5 мкг/кг) были приблизительно на 6,3% эффективнее по сравнению с фиксированной дозой 800 мг/сут. Кроме того, повышение эффективности было более выражено (+7,4%) у пациентов с HCV генотипом 1, чем у пациентов с HCV генотипом не-1 (3,8%).
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC и Cmax повышаются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина 90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса препарата у таких больных. Концентрация рибавирина при проведении гемодиализа существенно не изменяется. Фармакокинетика рибавирина при однократном приеме у больных с печеночной недостаточностью любой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у практически здоровых лиц.
У больных в возрасте 65 лет не отмечали значительного изменения фармакокинетики рибавирина при приеме внутрь в зависимости от возраста.
Фармакокинетика Ребетола при приеме внутрь у детей в возрасте 5–16 лет с хроническим гепатитом С подобна таковой у взрослых.

Дозировка

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.
Ребетол не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения, так как рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.
Ребетол принимают внутрь одновременно с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).
Доза Ребетола зависит от массы тела пациента (табл. 1 и 2).
Ребетол может быть применен в комбинации как с пегинтерфероном альфа-2b, так и с интерфероном альфа-2b. Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации.
Таблица 1. Дозы Ребетола (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b)

Масса тела пациента, кг Суточная доза Ребетола, мг Количество капсул по 200 мг, n
?65 800 4 (2 утром, 2 вечером)
65–85 1000 5 (2 утром, 3 вечером)
86–105 1200 6 (3 утром, 3 вечером)
105 1400 7 (3 утром, 4 вечером)


Продолжительность лечения
Пациенты, не получавшие лечения
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Генотип 1: пациентам, у которых достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию нужно продолжать в течение последующих 9 мес (в целом 48 нед).
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, хуже поддаются лечению; тем не менее по немногочисленным данным клинических исследований (n=66) выявлена схожесть при лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе отрицательного прогноза (пациенты, которые не показали раннего вирусологического ответа) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии пегинтроном/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые показали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение). Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Таблица 2. Дозы Ребетола (в комбинации с интерфероном альфа-2b, р-ром для инъекций)

Масса тела пациента, кг Суточная доза
Ребетола, мг
Количество капсул по 200 мг, n
?75 1000 5 (2 утром, 3 вечером)
75 1200 6 (3 утром, 3 вечером)


Продолжительность лечения
На основе опыта клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет как минимум 6 мес. Во время проведения клинических исследований пациенты получали терапию в течение года и у больных, у которых не был достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) была очень низкой.
Генотип 1: лечение продолжают на протяжении следующих 6 мес (в целом 1 год) у тех больных, у которых в конце первых 6 мес лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови.
Генотипы не-1: решение о продолжении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным HCV-РНК после 6 мес лечения должно основываться на других прогностических факторах (например возраст пациента 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Дети в возрасте от 3 лет и подростки (пациентам, масса тела которых ?25 кг или тем, которые не могут проглотить капсулу, назначают Ребетол в виде сиропа).
Доза Ребетола также зависит от массы тела пациента (табл. 3). Ребетол принимают внутрь во время еды ежедневно в 2 приема (утром и вечером). В этой возрастной группе Ребетол применяется в дозе 15 мг/кг/сут в комбинации с интерфероном альфа-2b (в дозе 3 млн МО/м2 3 раза в неделю).
Таблица 3. Дозы Ребетола для детей, рассчитанные в зависимости от массы тела

Масса тела пациента, кг Суточная доза
Ребетола, мг
Количество капсул по 200 мг, n
25–36 400 2 (1 утром, 1 вечером)
37–49 600 3 (1 утром, 2 вечером)
50–65 800 4 (2 утром, 2 вечером)
65 Соответствует дозированию для взрослых


Продолжительность лечения детей и подростков
Генотип 1: рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год. Пациенты, у которых не получен вирусологический ответ* на 12-й неделе лечения, едва ли будут иметь в дальнейшем стойкий вирусологический ответ (отрицательный прогностический уровень 96%). Больным, у которых не получен вирусологический ответ на 12-й неделе, лечение необходимо отменить.
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
*Вирусологический ответ определяется как отсутствие HCV-РНК в крови на 12-й неделе лечения.
Модификация дозы для всех пациентов (табл. 4).
При возникновении серьезных побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей во время терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных явлений. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств может быть прекращено. На опыте клинических исследований была разработана схема модификации дозирования для комбинированной терапии. Нет данных о том, что переход на другой альфа-интерферон улучшит переносимость терапии.
Таблица 4. Рекомендации относительно коррекции дозы

Лабораторные
показатели
Снижение дозы только Ребетола для взрослых до 600 мг/сут*, для детей — до 7,5 мг/кг, если Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b (для взрослых) или интерферона альфа-2b (для взрослых и детей) до половины терапевтической дозы, если Прекращение комбинированной терапии, если
Уровень гемоглобина ?10 г/дл ?8,5 г/дл
Взрослые: содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении
Дети: не касается (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ)
Содержание гемоглобина снизилось на ?2 г/дл на протяжении любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) ?12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Количество лейкоцитов ?1,5•109 ?1,0•109
Количество нейтрофилов ?0,75•109 ?0,5•109
Количество тромбоцитов ?50•109/л (взрослые) ?80•109/л (дети) 25•109/л (взрослые) ?50•109/л (дети)
Уровень прямого билирубина 2,5 • ВГН**
Уровень непрямого билирубина 5 мг/дл 4 мг/дл (взрослые) 5 мг/дл (дети) (в течение 4 нед)
Уровень креатинина 2,0 мг/дл
АлАТ/АсАТ 2 • значение начального уровня
и 10 • ВГН**


*Пациентам, которым снизили дозу Ребетола до 600 мг/сут, необходимо принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**ВГН — верхняя граница нормы.

Побочные действия

безопасность препарата в составе комбинированной терапии была исследована на основе данных 3 клинических исследований.
При лечении рекомендуемыми дозами Ребетола и пегинтерферона альфа-2b с частотой 5–10% сообщалось о таких побочных явлениях: потливость, боль в груди, боль в правом верхнем квадранте живота, парестезия, гипотиреоидизм, запор, диспепсия, тахикардия, ажитация, нервозность, меноррагия, менструальные нарушения, непродуктивный кашель, ринит, нарушение вкуса, помутнение зрения.
С частотой 2–5% отмечали следующие побочные явления: боль в месте инъекции, гиперемия, гипотензия, нарушение слезоотделения, эритема, недомогание, повышение АД, синкопе, спутанность сознания, гиперестезия, гипестезия, снижение либидо, тремор, головокружение, гипертиреоидизм, флатуленция, кровоточивость десен, глоссит, диарея, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, тромбоцитопения, агрессивное поведение, сонливость, herpes simplex, грибковая инфекция, аменорея, простатит, средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, синусит, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, кожная сыпь эритематозного, макулопапуллезного характера, мигрень, конъюнктивит и лимфаденопатия.
Снижение концентрации гемоглобина до 4 г/дл выявляли у 30% пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших Ребетол и интерферон альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ?10 г/дл отмечали у 14% взрослых пациентов и у 7% детей, получавших Ребетол во время клинических испытаний в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети).
Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени (1–2-я степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении выявляли у пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b (3-я степень — у 21% и 4-я степень по ВОЗ — у 7%).
Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессию, суицидальные мысли и попытки самоубийства, выявляли у некоторых пациентов во время комбинированной терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Среди детей и подростков суицидальные мысли или попытки самоубийства случались чаще, чем среди взрослых (2,4% по сравнению с 1%) на протяжении лечения и 6-месячного периода дальнейшего наблюдения после лечения. Как и у взрослых, так и у детей отмечали и другие побочные явления (например депрессию, эмоциональную лабильность, сонливость). С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других побочных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального цикла.
С использованием Ребетола и интерферона альфа-2b редко связывали возникновение панкреатита, очень редко — апластической анемии.
Мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b.
Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с повышенным гемолизом, отмечали у нескольких пациентов во время клинических испытаний с применением Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (нормализация данных показателей произошла в течение 4 нед после окончания терапии). У незначительного количества пациентов при выявлении повышения уровня мочевой кислоты развилась клиника подагры, что не требовало модификации дозы или прекращения лечения.
Профиль побочных реакций у детей в основном схож с таковым у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в прибавке роста и массы тела; чаще, чем у взрослых возникали побочные эффекты со стороны ЦНС; боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей отмечали астению, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярную боль, акне, изменение ногтей, изменение кожи (трофики, окраски), нарушение зрения.
Коррекция дозы требовалась 30% пациентов детского возраста, в основном в связи с развитием анемии и нейтропении.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 нед, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток восстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-инфекции в течение лечения и периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток ?200/мкл.
У сочетанно инфицированных пациентов, которые применяли Ребетол в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b, во время проведения клинических исследований отмечали следующие побочные явления: нейтропению (26%), приобретенную липодистрофию (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня ?-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), риниты (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитические гепатиты (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Лабораторные показатели пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С: гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которую часто отмечают у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев могла быть скорректирована путем подбора оптимальной дозы, и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.
Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов ?0,5•109/л отмечали у 4% пациентов, снижение уровня тромбоцитов ?50•109/л — у 4% пациентов, анемия (гемоглобин ?94 г/л) — у 12% пациентов, которые принимали Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (см. также инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных средств относительно побочных реакций).

Показания

лечение хронического гепатита С только в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b (взрослые в возрасте ?18 лет) или с интерфероном альфа-2b (взрослые, подростки и дети в возрасте ?3 лет) при наличии компенсированного заболевания печени.
Пациенты, которые раньше не получали лечения альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b при наличии повышенного уровня АлАТ и HVC-РНК в сыворотке крови.
Дети в возрасте старше 3 лет: в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии HVC-РНК в сыворотке крови.
Пациентам при неэффективном предыдущем лечении альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, которые получали монотерапию альфа-интерфероном с положительным эффектом (с нормализацией АлАТ в конце лечения), но с дальнейшим рецидивом.
Пациенты, инфицированные ВИЧ, с клинически стабильным течением.
В комбинации с пегинтерфероном-2b (Пегинтрон) для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С.

Противопоказания

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата;
тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые отмечают, как минимум, на протяжении 6 мес до начала лечения;
период беременности и кормления грудью; терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность;
гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия);
тяжелые, изнурительные заболевания, в том числе у пациентов с ХПН или с клиренсом креатинина ?50 мл/мин;
тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом нарушении, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства;
аутоиммунный гепатит или другие аутоимуные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Особые указания
Социальные комментарии Cackle