Форма выпуска, состав и упаковка
• лиофил. д/п р-ра д/инф. 4 мг фл., № 1
• Золедроновая кислота 4 мг
№ UA/10340/01/01 от 21.12.2009 до 21.12.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, выборочно действующих на костную ткань, является высокоактивным ингибитором резорбции костной ткани, опосредованной остеокластами. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий замедление активности остеокластов, до настоящего времени не установлен. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного действия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах. В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, золедроновая кислота может снижать концентрацию кальция в сыворотке крови и уменьшать его выведение с мочой.
Фармакокинетика. После однократной и многократной инфузий золедроновой кислоты на протяжении 5 и 15 мин в дозах 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг ее концентрация в плазме крови быстро повышается и достигает максимума в конце периода инфузии, после чего концентрация быстро снижается. Через 24 ч содержимое золедроновой кислоты в плазме крови составляет ‹1% от максимального содержания сразу после введения. После этого еще на протяжении достаточно длительного времени золедроновая кислота определяется в плазме крови на уровне 0,1% от максимального содержания после введения вплоть до повторной инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота выводится в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с Т? 0,24 и 1,87 ч и продолжительная фаза выведения с конечным Т?, составляющим 146 ч. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном состоянии. В первые 24 ч с мочой экскретируется 39±16% введенной дозы.
Остаточное количество препарата связывается с костной тканью. После этого медленно проходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазматический клиренс препарата составляет 5,6±2,0 л/г и не зависит от дозы препарата. Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью не изучены.
Золедроновая кислота не имеет сродства к компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (приблизительно 56%) и не зависит от концентрации препарата.
Дозировка
вводят в/в капельно на протяжении 15 мин. При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата составляет 4 мг. Количество введений — каждые 3–4 нед.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина 12 мг/дл или 3 ммоль/л), рекомендованная доза препарата составляет 4 мг. Препарат вводят путем однократной в/в инфузии на протяжении 15 мин.
Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Повторное введение препарата проводится в случае, когда уровень кальция в крови не достигает нормы после первой инфузии.
Интервал между первым и повторным введением должен быть не меньше 7 дней, поскольку такой срок необходим для достижения полного клинического эффекта.
Во время применения препарата у всех пациентов следует контролировать состояние системы выделения — функцию почек. Коррекции режима дозирования у больных со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови ‹400 мкмоль/л или ‹4,5 мг/дл) не требуется. Больным с тяжелым нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл) назначение препарата не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
При проведении терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед каждым введением дозы препарата. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить.
Правила приготовления и применения р-ра. Р-р необходимо готовить в асептических условиях.
Содержимое флакона растворить в 5 мл воды для инъекций, после чего развести в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Нельзя применять р-ры, содержащие ионы кальция.
Приготовленный р-р золедроновой кислоты желательно использовать непосредственно сразу после приготовления. Неиспользованный р-р можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С не более 24 ч. Перед введением р-р из холодильника необходимо выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Р-р золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными средствами.
Передозировка
случаев острой передозировки золедроновой кислоты не отмечали. Пациенту, который получил дозу препарата, превышающую рекомендованную, необходимо находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения клинически значимых проявлений гипокальциемии, гипофосфатемии, гипомагниемии показано проведение инфузий кальция глюконата, натрия или калия фосфата, магния сульфата соответственно.
Лекарственное взаимодействие
при одновременном назначении золедроновой кислоты и других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевых, диуретиков, антибиотиков, анальгетиков) никаких клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и цитохромом Р450, но специальных клинических исследований по изучению данного лекарственного взаимодействия не проводили. Рекомендовано быть осторожными при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным в течение более длительного времени. Золедроновую кислоту следует с осторожностью назначать сочетанно с препаратами, имеющими нефротоксическое действие. Разведенный р-р препарата нельзя смешивать с инфузионными р-рами, имеющими в своем составе ионы кальция, например р-ром Рингера.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: иногда — тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны нервной системы: иногда — головная боль, головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.
Психические нарушения: нарушение сна, возбужденное состояние, беспокойство; редко — спутанность сознания.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель.
Дерматологические реакции: зуд, кожная сыпь (эритематозного и макулезного характера), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, миалгия, артралгия, судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ; редко — брадикардия.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек; иногда — ОПН, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.
Местные реакции: боль, раздражение, припухлость; редко — ангионевротический отек.
Реакции организма в целом: лихорадка, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болью в костях и/или мышцах; иногда — астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела.
Изменения лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипернатриемия.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Противопоказания
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и/или любым компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью.
Особые указания
до начала инфузии необходимо исключить наличие дегидратации у пациента, но следует опасаться и гипергидратации, поскольку существует риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. После начала лечения необходимо проведение постоянного лабораторного контроля показателей, связанных с гиперкальциемией (концентрация кальция, фосфата и магния в сыворотке крови), а также контроль концентрации сывороточного креатинина.
Период беременности и кормления грудью. Поскольку отсутствует опыт применения препарата в период беременности, Блазтер не рекомендуется для лечения беременных. Неизвестно, экскретируется ли Блазтер в грудное молоко, поэтому препарат не назначают женщинам в период кормления грудью.
Дети. Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены, поэтому препарат не применяют у этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакций при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния золедроновой кислоты на способность управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами не проводили, но в случае развития побочных эффектов со стороны ЦНС необходимо воздержаться от управления транспортными средствами.
