Новости
здоровья
Мнения
пользователей
Магазин

Липримар® (Liprimar®)

Форма выпуска, состав и упаковка

табл. п/о 10 мг блистер, № 10

№  UA/2377/01/04 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 10 мг блистер, № 14, № 28

№  Р.11.99/01116 от 09.12.2004 до 09.12.2009

табл. п/о 10 мг блистер, № 30      

 Аторвастатин 10 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.

№  UA/2377/01/04 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 20 мг блистер, № 10

№  UA/2377/01/01 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 20 мг блистер, № 14, № 28

№ UA/2377/01/01 от 09.12.2004 до 09.12.2009

табл. п/о 20 мг блистер, № 30    

 Аторвастатин 20 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.

№  UA/2377/01/01 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 40 мг блистер, № 10

№  UA/2377/01/02 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 40 мг блистер, № 14, № 28

№ UA/2377/01/02 от 09.12.2004 до 09.12.2009

табл. п/о 40 мг блистер, № 30    

 Аторвастатин 40 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.

№  UA/2377/01/02 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 80 мг блистер, № 10

№  UA/2377/01/03 от 25.06.2009 до 25.06.2014

табл. п/о 80 мг блистер, № 14, № 28

№ UA/2377/01/03 от 09.12.2004 до 09.12.2009

табл. п/о 80 мг блистер, № 30      

 Аторвастатин 80 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, эмульсия симетикона.

№  UA/2377/01/03 от 25.06.2009 до 25.06.2014

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и ТГ, а также несколько увеличивает содержание ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное повышение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами.
Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме.
Аторвастатин в дозе 10–80 мг снижал уровень общего ХС (на 30–40%), ХС ЛПНП (на 41–61%), Апо В (на 34–50%) и ТГ (на 14–33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения ХC ЛПВП при применении Липримара в дозе 10–80 мг составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Влияние аторвастатина на снижение риска развития ишемии и общею смертность изучались в исследованиях редукции ишемии миокарда и снижения активного ХС (MIRACL). В ходе этого рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования изучалось влияние аторвастатина на возникновение ИБС и на уровень общей смертности у 3086 пациентов с симптомами острой коронарной недостаточности, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда. На протяжении 16 нед пациенты получали стандартный курс лечения, который включал диету и 80 мг аторвастатина в сутки или плацебо. Показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ЛПВП и ТГ после окончания курса лечения составляли соответственно 72, 147, 48, 139 мг/дл в той группе пациентов, которые получали аторвастатин, и 135, 217, 46, 187 мг/дл в группе пациентов, которые получали плацебо. Прием аторвастатина значительно снижает риск развития ИБС и смертности (на 16%). Риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда значительно снизился (на 26%). На столько же снизился риск ИБС и смертности вследствие применения аторвастатина в диапазоне максимально допустимого уровня ЛПНП. Кроме этого, вследствие применения аторвастатина риск ИБС и смертности снизился у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией независимо от пола и возраста (моложе 65 лет и старше 65 лет).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В ходе исследований ASCOT-LLA изучалось влияние аторвастатина на достоверность летальной или нелетальной ИБС у 10 305 пациентов с повышенным АД в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года), у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда, а уровень общего ХС составлял ?6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечались по меньшей мере 3 фактора риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, диабет, ИБС у близких родственников, соотношение общего ХС к ЛПВП 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предыдущие случаи цереброваскулярных нарушений, отклонения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.
В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования пациенты получали гипотензивную терапию (целевой уровень АД ?140/ 90 мм. рт. ст для пациентов без диабета и ?130/80 для пациентов с диабетом) и 10 мг аторвастатину в стуки (n=5168) или плацебо (n=5137). Учитывая то, что эффективность применения аторвастатина по сравнению с плацебо была очевидной на протяжении промежуточных исследований, работу ASCOT-LLA было остановлено через 3,3 года вместо 5. Показатели АД хорошо контролировались независимо от того, принимал пациент аторвастатин или плацебо. Эффект сохранялся на протяжении всего курса лечения.
Аторвастатин снижает вероятность развития таких осложнений:

Заболевания Снижение риска Количество случаев (аторвастатин по сравнению с плацебо) р
Коронарные заболевания (ИБС с летальным исходом и нелетальный инфаркт миокарда) 36% 100 против 154 0,0005
Общее количество сердечно-сосудистых заболеваний и реваскуляторных операций 20% 389 против 483 0,0008
Общее количество случаев ИБС 29% 178 против 247 0,0006
Летальные и нелетальные инсульты 26% 89 против 119 0,0332


Применение аторвастатина почти не повлияло на общий уровень смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, хотя положительная динамика все же таки наблюдалась.
Во время исследований CARDS изучалось влияние аторвастатина на достоверность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (с летальным исходом или без) у 2838 пациентов с диабетом II типа в возрасте 40–75 лет, у которых в анамнезе не было сердечно-сосудистых заболеваний, уровень ЛПНП составлял ?4,14 ммоль/л (160 мг/дл), ТГ ?6,78 ммоль/л (600 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечался по меньшей мере 1 фактор риска: АГ, табакокурение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия. В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования пациенты получали 10 мг аторвастатина в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410) и наблюдались в среднем 3,9 года. Учитывая то, что эффективность применения аторвастатина в конце первого этапа исследований достигла установленных показателей эффективности, работу CARDS было остановлено на 2 года раньше запланированного срока.
Абсолютные и относительные показатели влияния аторвастатина на снижение риска развития заболевания:

Заболевания Снижение риска Количество случаев (аторвастатин по сравнению с плацебо) р
Острые сердечно-сосудистые заболевания (летальная и нелетальная форма ОИМ, бессимптомный ИМ, смерть в следствии острого ИБС, нестабильная стенокардия, АКШ, ЧТКА, реваскуляризация, инсульт) 37% 83 против 127 0,0010
ИМ (летальный и нелетальный ОИМ, бессимптомный ИМ) 42% 38 против 64 0,0070
Инсульт (летальный и нелетальный) 48% 21 против 39 0,0163


ОИМ — острый инфаркт миокарда, АКШ — аортокоронарное шунтирование, ИМ — инфаркт миокарда, ЧТКА — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Пол, возраст пациентов и базовый уровень ЛПНП не влияют на эффективность лечения. Наблюдалось относительное снижение смертности на 27% (82 смертельные случая в группе плацебо и 61 случай — аторвастатина) с предельно допустимыми статистическими показателями (р=0,0592). В обеих группах общее количество побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов была одинаковой.
Атеросклероз
В ходе REVERSAL исследования сравнивалась эффективность применения 80 мг аторвастатина и 40 мг правастатина для лечения кардиосклероза с помощью метода интраваскулярного УЗИ (ИУЗИ) во время ангиографии у пациентов с ИБС. Во время двойного слепого контролируемого плацебо клинического исследования ИУЗИ проводилось 502 пациентам в начале и через 18 мес. В группе, которая получала аторвастатин (n=253), средний показатель изменений общего объема атеросклеротических бляшек (критерий первичного исследования) по сравнению с началом исследования представлял –0,4% (р=0,98) и соответственно в группе, которая получала правастатин (n=249) +2,7% (р=0,001). По сравнению с правастатином эффективность аторвастатина выше (р=0,02). В группе, которая получала аторвастатин, уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) по сравнению с начальными показателями 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 28). В группе, которая получала правастатин, уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,85 ммоль/л + 0,7 (110 мг/дл + 26) по сравнению с начальными показателями 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 26). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС на 34,1% (правастатин: –18,4%, р?0,0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: –6,8%, р?0,0009), средний уровень Апо В на 39,1% (правастатин: –22,0%, р?0,0001). Аторвастатин вызывал повышение среднего уровня ЛПВП на 2,9% (правастатин: 5,6%, p=NS). В группе, которая получала аторвастатин, уровень CRP снизился в среднем на 36,4%, в группе, которая получала правастатин, — 5,2% (р?0,0001). В обеих группах пациентов показатели безопасности и толерантности были одинаковыми.
Рецидив инсульта
В ходе исследований SPARCL изучалось влияние аторвастатина (80 мг/сут) и плацебо на вероятность возникновения инсульта у 4731 пациента, у которых на протяжении предыдущих 6 мес был инсульт или транзиторна ишемическая атака (ТИА), но в анамнезе не было ИБС. 60% пациентов составляли мужчины в возрасте 21–92 года (в среднем 63 года), средний начальный уровень ЛПНП составлял 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лечении аторвастатином средний уровень ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), при применении плацебо — 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает риск первичных летальных и нелетальных инсультов на 15% (ЧСС — 0,85, CI 95%, 0,72–1,00, р=0,05 и ЧСС 0,84, CI 95%, 0,71–0,99, р=0,03 после поправки исходных факторов) по сравнению с плацебо. Прием 80 мг аторвастатина на время значительно снижает риск возникновения тяжелых коронарных событий (ЧСС 0,675, CI 95%, 0,51–0,89, р=0,006), случаев ИБС (ЧСС 0,60, CI 95%, 0,48–0,74, р ?0,001) и процедур реваскуляризации (ЧСС 0,57, CI 95%, 0,44–0,74, р ?0,001).
Во время следующих анализов было доказано, что прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает частоту ишемических инсультов (9218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, р=0,01) и повышает частоту геморрагических инсультов (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, р=0,02) по сравнению с приемом плацебо. Частота фатальных геморрагических инсультов в обеих группах была одинаковая (17 при применении аторвастатина против 18 при применении плацебо). Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении 80 мг аторвастатина наблюдалось во всех группах пациентов, кроме пациентов, которые до начала лечения перенесли геморрагический инсульт и рецидивы геморрагического инсульта (7 случаев с аторвастатином против 2 случаев с плацебо).
У пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина в сутки, инсульты развивались реже (265 случаев с аторвастатином против 311 случаев с плацебо), случаев ИБС также было меньше (123 случаев с аторвастатином против 204 случаев с плацебо). В обеих группах общее количество побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов была одинаковой.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
В ходе исследований TNT изучалось влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут и аторвастатина в дозе 10 мг/сут на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у 10 001 пациента (из них 94% лица европеоидной расы, 81% мужчины, 38% старше 65 лет) с клиническими признаками ИБС. После 8 нед подготовительного этапа лечения аторвастатином (10 мг/сут) уровень ЛПНП у них достиг заданного уровня ?130 мг/дл. Пациентам без предварительного отбора назначали 10 или 80 мг аторвастатина в сутки и в дальнейшем отслеживали результаты лечения на протяжении в среднем 4,9 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП соответственно составляли 73, 145, 128, 98 и 47 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 99, 177, 152, 129 и 48 мг/дл при приеме 10 мг аторвастатина.
Применение 80 мг аторвастатина в сутки привело к значительному снижению количества случаев острых сердечно-сосудистых заболеваний (MCVE) (434 случая при суточной дозе 80 мг и 548 случаев при суточной дозе 10 мг). Относительный риск заболевания снизился на 22%.
Применение аторвастатина в дозе 80 мг значительно снижает риск возникновения следующих случаев:

Конечная точка Аторвастатин 10 мг (N=5006) Аторвастатин 80 мг (N=4995) Hra (CI 95%)
Начальная оценка эффективности терапии* n% n%  
Летальный исход, вызванный основным сердечно-сосудистым заболеванием 548 (10,9) 434 (8,1) 0,78
(0,69; 0,89)
ИМ (нелетальный, не связанный с оперативным вмешательством) 308 (6,2) 243 (4,9) 0,78
(0,66; 0,93)
Инсульт (летальный и нелетальный) 155 (3,1) 117 (2,3) 0,75
(0,59; 0,96)
Дополнительные критерии эффективности**      
Первичный случай ЗСН с паследующей госпитализацией 164 (3,3) 667 (2,4) 0,74
(0,59; 0,94)
Первое АКШ или другие процедуры коронарной реваскуляризацииb 904 (18,1) 667 (13,4) 0,72
(0,65; 0,8)
Первый документально зарегистрированный случай смерти от стенокардииb 615 (12,3) 545 (10,9) 0,88
(0,79; 0,99)


aАторвастатин 80 мг; аторвастатин 10 мг.
bКомпонент второстепенной причины.
*Главные причины смерти от сердечно-сосудистых заболеваний = смерть в следствии ИБС, нелетального ИМ, реанимация после остановки сердца, летальный и нелетальный инсульт.
**Второстепенные причины смерти, которые не вошли в главные: HR = коофициент риска, CI = интервал достоверности, ИМ — инфаркт миокарда, ЗНС — застойная сердечная недостаточность, АКШ — аортокоронарное шунтирование.
Интервал достоверности для дополнительных критериев эффективности не проверяли.
Количество смертельных случаев в обеих группах была почти одинаковой: 282 (5,6%) в группе, где больным назначали 10 мг аторвастатина в сутки, и 284 случая (5,7%) в группе, где больным назначали 80 мг аторвастатина в сутки. Количество смертельных случаев вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и инсульт, в группе, где пациенты получала 80 мг аторвастатина в сутки, была меньшей, чем в группе, где пациенты получали 10 мг. Количество смертельных случаев вследствие других причин была выше в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, чем в той группе, где пациенты получали 10 мг.
В ходе исследований IDIAL сравнивалось влияние применения 80 мг суточной дозы аторвастатина и 20–40 мг суточной дозы симвастатина в 8888 участников в возрасте до 80 лет с ИБС в анамнезе. Пациентами в основном были мужчины (81%), лица европиоидной расы (99%), средний возраст — 61,7 года, средний уровень ЛПНП — 121,5 мг/дл. 76% из них получали один препарат из группы статинов. В проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании PROBE, которое не предусматривало подготовительного этапа, результаты лечения отслеживались в среднем на протяжении 4,8 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП соответственно составляли 78, 145, 115,98 и 45 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 105 179,142,47 и 132 мг/дл при дозе 20–40 мг симвастатина. Различие в количестве летальных случаев в обеих группах почти не наблюдалась. Соотношение: 411 (9,3%) в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и 463 (10,4%) в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки, ЧСС 0,89, CI 95% (0,78, 1,01), р=0,07. Различия в количестве летальных случаев, вследствие различных причин, в обеих группах почти не наблюдалось. Соотношение: 366 (8,2%) в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и 374 (8,4%) в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки. Соотношение количества пациентов, которые умерли вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, и пациентов, которые умерли по другим причинам, было почти одинаковым в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки.
Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии. Во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с открытой фазой, 187 мальчиков и девочек (у которых уже началась менструация) в возрасте 10–17 лет (средний возраст — 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией методом слепого отбора получали аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) на протяжении 26 нед. После этого на протяжении еще 26 нед все они получали аторвастатин. Для участия в исследовании отбирали пациентов, в которых: 1) начальный уровень ЛПНП 190 мг/дл или 2) начальный уровень ЛПНП 160 мг/дл и наличие семейной гиперхолестеринемии в анамнезе или документально подтверждено сердечно-сосудистое заболевание в раннем возрасте одного из близких родственников пациента. В группе, где получали аторвастатин, средний начальный уровень ЛПНП составлял 218,6 мг/дл (диапазон: 138,5–385,0 мг/дл). В группе, которая получала плацебо, он составлял 230,0 мг/дл (диапазон: 160,0–324,5 мг/дл). Доза аторвастатина (1 раз в сутки) составляла 10 мг на протяжении первых 4 нед. В дальнейшем, если уровень ЛПНП составлял 130 мг/дл, дозу повышали до 20 мг. Количество пациентов, которым требовалось повышение дозы аторвастатина до 20 мг после 4 нед лечения во время двойного слепого этапа исследования, составляло 80 лиц (57,1%). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС, ЛПНП, ТГ и аполипопротеина. В плазме крови на протяжении 26 нед двойного слепого этапа исследования (см. таблицу ниже).
Гиполипидемическое влияние аторвастатина у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой формой гиперхолестеринемии (средний процент изменений в конце исследований сравнительно с начальными показателями в данной популяции пациентов)

Доза Количество Общий ХС ЛПНП ЛПВП ТГ Апо В
Плацебо 47 –1,5 –0,4 –1,9 1,0 0,7
Аторвастатин 140 –31,4 –39,6 2,8 –12,0 –34,0


Средний достигнутый уровень ЛПНП составлял 130,7 мг/дл (диапазон: 70,0–242,0 мг/дл) в группе, которая получала аторвастатин, и 228,5 мг/дл (диапазон: 152,0–385,0 мг/дл) в группе, которая получала плацебо на протяжении 26 нед двойного слепого этапа исследования. Во время этих ограниченных контролируемых исследований влияния лекарственного средства на развитие и половое созревание мальчиков и на продолжительность менструального цикла у девочки не установлено. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов препубертатного возраста и пациентов в возрасте младше 10 лет не проводились. Контрольные исследования безопасности и эффективности применения дозы 20 мг у детей не проводились. Длительность эффекта при применении аторвастатина у детей на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не определялась.
Фармакокинетика
Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с р-ром составляет 95 и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловленная пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи снижает скорость и степень поглощения препарата приблизительно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ?98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин в значительной мере метаболизируется, образовывая при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты ?-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследование in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома P450 ЗA4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома P450 ЗA4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследование in vitro подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома P450 ЗA4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома P450 ЗA4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 ЗA4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, но подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 ч. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20–30 ч вследствие присутствия активных метаболитов. После перорального приема ?2% аторвастатина определяется в моче.
Популяции больных
Пациенты пожилого возраста
Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц в возрасте старше 65 лет выше, чем у лиц более молодого возраста (приблизительно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC). Во время исследования ACCESS изучали эффективность применения препарата у лиц пожилого возраста для достижения NCEP цели лечения. В исследовании принимало участие 1087 пациентов в возрасте старше 65 лет, 815 пациентов в возрасте старше 65 лет и 185 пациентов в возрасте старше 75 лет. Эффективность и безопасность у лиц пожилого возраста не отличались от таких в общей популяции.
Дети
Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше приблизительно на 20%, a AUC ниже на 10%). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.
Почечная недостаточность
Применение и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.
Гемодиализ
Исследование аторвастатина не проводились у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.
Печеночная недостаточность
В больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (максимальная концентрация — приблизительно в 16 раз, значение AUC — в 11 раз).
Доклинические исследования безопасности применения препарата
Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции
Аторвастатин не проявлял канцерогенного действия у крыс. Максимальная доза, которую вводили крысам, превышала максимальную дозу для людей (80 мг/сут) в 63 раза при перечислении на 1 кг массы тела, показатели AUC (0–24) выше в 8–16 раз. Во время 2-летнего исследования на мышах увеличилось количество случаев гепатоцелюлярной аденомы у самцов и гепатоцелюлярной карциномы у самок при максимальной дозе, которая в 250 раз превышала максимальную дозу для людей в перечислении на 1 кг массы тела, показатели AUC (0–24) выше в 6–11 раз. Все другие лекарственные препараты, которые принадлежат к этому классу, служили причиной появления опухолей как у мышей, так и у крыс, если доза превышала максимальную рекомендованную клиническую дозу в 12–125 раз в перечислении на 1 кг массы тела.
Аторвастатин не оказал мутагенного или кластогенного влияния в 4 тестах in vitro с активацией метаболитов или без нее, а также во время одного количественного анализа in vitro. Результат был отрицательным в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, также тест был отрицательным во время биологического исследования прямой мутации HGPRT на легочных клетках хомяков. Аторвастатин не вызвал заметных изменений в хромосомной аберрации во время биологического исследования прямой мутации HGPRT in vitro на легочных клетках хомяков, результат в микроядерном тесте на мышах in vivo был отрицательным. Негативное влияние на фертильность и репродуктивную функцию крыс не наблюдалось, если доза аторвастатина составляла 175 мг/кг/сут для самцов и 225 мг/кг/сут для самок. Эти дозы в 100–140 раз превышают максимально допустимые для людей в перечислении на 1 кг массы тела. Аторвастатин не оказал влияние на сперму и показатели спермы, а также на гистопатологию репродуктивных органов собак, которые получали дозы 10, 40 и 120 мг/кг на протяжении 2 лет.

Дозировка

перед началом терапии Липримаром следует определить уровень ХС в крови на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и провести мероприятия, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение основных заболеваний. Во время лечения Липримаром пациентам следует придерживаться стандартной ги

Показания

как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, Апо B, ТГ, с целью увеличения ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и ІІb), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновський тип IV) и больным с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но у которых есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе информации о заболеваниях сердечно-сосудистой системы в молодом возрасте с целью:
снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
снижение риска возникновения инсульта;
снижение риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда.
У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:
снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;
снижение риска развития фатального и нефатального инсульта;
снижение риска при проведения процедуры реваскуляризации;
снижение риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности
снижение риска возникновения стенокардии.
Дети (10–17 лет)
Липримар назначается как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и апо B у мальчиков и у девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПВП остается ?190 мг/дл или
б) уровень ХС ЛПНП остается ?160 мг/дл и:
в семейном анамнезе имеет место возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
у больных детей — 2 и более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Социальные комментарии Cackle