р-р д/ин. 30 млн ЕД фл. 1 мл, № 1
| Филграстим | 30 млн ЕД |
р-р д/ин. 48 млн ЕД фл. 1,6 мл, № 1
| Филграстим | 48 млн ЕД |
№ UA/9354/01/01 от 28.07.2009 до 02.02.2014
Фармакодинамика. Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующиц белок Г-КСФ.
Филграстим проявляет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также быть причиной незначительного увеличения количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с начальным уровнем, хотя у части таких больных эозинофилию и базофилию могут отмечать еще до назначения препарата.
В интервале рекомендованных доз филграстима выявляют дозозависимое повышение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотоксичной и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% на протяжении 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в последующие 1–7 дней.
Филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.
Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологическую или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/время п/к ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равно или превышает 4•106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечены признаки увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Фармакокинетика. Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс составляет 0,6 мл/мин/кг. При продолжительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не выявлено признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При в/в и п/к введении филграстима отмечена положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения филграстима в терапевтических дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Нейтрогран можно вводить путем п/к инъекции, п/к или в/в инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.
П/к введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразведенном или разбавленном виде.
В/в препарат можно вводить лишь в разбавленном виде.
Препарат Нейтрогран разводят только 5% р-ром глюкозы (декстрозы). Не допускается разведение 0,9% р-ром натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если Нейтрогран разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Нейтрограна меньше 30 млн МЕ (300 мкг) к конечному объему р-ра 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% водного р-ра альбумина. Нельзя разводить Нейтрогран до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Надлежащим образом разбавленный 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы с альбумином Нейтрогран совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Разбавленный р-р Нейтрограна может храниться при температуре 2–8 °С не больше 24 ч.
После использования шприц с остатком р-ра уничтожают.
Нужно вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для уменьшения выраженности боли лучше ежедневно менять место введения.
Больные со злокачественными заболеваниями, получающие цитотоксическую химиотерапию
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу нужно вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Нейтрогран можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутной) в/в инфузий в 5% р-ре глюкозы. Преимущественным является п/к путь введения, поскольку при в/в введении действие филграстима может сокращаться.
Препарат Нейтрогран вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами и лимфолейкозом, которые получают цитотоксическую химиотерапию, продолжительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейтрограна может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Нейтрогран зависит от типа, дозы и схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов отмечают через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейтрограном до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии. Для в/в и п/к инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мг 5% р-ра глюкозы.
Первую дозу Нейтрограна нужно вводить не ранее чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позднее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.
Суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом:
| Количество нейтрофилов | Доза филграстима |
| Больше 1,0•109/л на протяжении 3 дней подряд | Снижают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут |
| Больше 1,0•109/л в течение следующих 3 дней подряд | Филграстим отменяют |
| Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня ?1,0•1010/л, дозу препарата повышают снова согласно вышеприведенной схеме | |
Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансфузией ПСКК
Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия, — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мл 5% р-ра глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Нейтрогран в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов от ?0,5•109/л до 5,0•109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь проведения лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Больные с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
При врожденной нейтропении Нейтрогран назначают в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем п/к инъекций однократно или несколько раз в сутки.
При идиопатической или периодической нейтропении рекомендуют начальную дозу 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут п/к одинократно или в несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Нейтрогран вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5•109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов необходимо продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно повысить или снизить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5•109/л до 10•109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым повышением дозы. Безопасность применения филграстима при продолжительном лечении больных с ТХН в дозах выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления количества нейтрофилов. Начальная доза — 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем однократной п/к инъекции с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут — до нормализации количества нейтрофилов (2,0•109/л).
Для поддержания нормального количества нейтрофилов
По окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов 2,0•109/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы у пациента в зависимости от уровня нейтрофилов. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю; иногда для поддержания количества нейтрофилов на уровне 2,0•109/л необходим длительный прием препарата.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК. Рекомендованная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня с целью достижения 4•106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.
У онкологических больных
Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется приемом обычных анальгетиков. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (в основном слабая или умеренная дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим не повышал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Побочные явления, которые с одинаковой частотой отмечали у больных, получающих филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, боль в горле, запор и неспецифическую боль (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендованных дозах выявлено обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и ГГТ в сыворотке крови соответственно у 50; 35; 25 и 10% больных.
Изредка возможно преходящее снижение АД, что не требует проведения назначения лечения.
Иногда у больных, получающих высокодозовую химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например веноокклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлена.
В единичных случаях у больных, получающих филграстим, выявляли кожный васкулит, механизм которого не установлен.
Отмечали случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима не установлена, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита регистрируют только при этом заболевании.
В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечали образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома у взрослых, что может привести к смерти пациента.
Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда восстановление лечения после отмены сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с ТХН
Наиболее частая побочная реакция вследствие приема филграстима — боль в костях, иногда с мышечной болью.
Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.
Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% больных, приблизительно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после продолжительного лечения.
Наблюдали преходящее и клинически бессимптомное повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечали менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При продолжительной терапии у 2% больных с ТХН выявляли кожный васкулит, а очень редко — протеинурию и/или гематурию.
Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных с ТХН со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной побочной реакцией, которая обусловлена филграстимом, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов приблизительно такая же, как и у онкологических больных.
Менее чем у 3% пациентов, которых лечили филграстимом, отмечали небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не выявлено. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается неустановленной.
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК побочные реакции на филграстим чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41% доноров наблюдали лейкоцитоз (больше 50•109/л), а у 35% после введения филграстима и проведения лейкафереза определяли преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов ?100•109/л).
У отдельных здоровых доноров отмечали клинически бемсимптомное повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.
В отдельных случаях выявляли симптомы обострения артрита, головную боль, очень редко — тяжелые аллергические реакции.
В единичных случаях у здоровых доноров при мобилизации ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.
сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных со злокачественными заболеваниями (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (МДС)), которые получают цитотоксическую химиотерапию.
Сокращение продолжительности нейтропении у больных, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
Продолжительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ?0,5•109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Снижение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилив ?1,0•109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.
повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата; хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром; тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями; период кормления грудью.
