Новости
здоровья
Мнения
пользователей

Эритроэтин (Erythroetin)

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/ин. 1000 МЕ фл. 1 мл, № 5

 Эпоэтин альфа 1000 МЕ

№ UA/9420/01/01 от 06.08.2010 до 25.02.2014

 р-р д/ин. 2000 МЕ фл. 1 мл, № 5

 Эпоэтин альфа 2000 МЕ

№ UA/9420/01/02 от 06.08.2010 до 25.02.2014

 р-р д/ин. 4000 МЕ фл. 1 мл, № 5

 Эпоэтин альфа 4000 МЕ

№ UA/9420/01/03 от 06.08.2010 до 25.02.2014

 р-р д/ин. 10000 МЕ фл. 1 мл, № 5

 Эпоэтин альфа 10000 МЕ

№ UA/9420/01/04 от 06.08.2010 до 25.02.2014

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Эритропоэтин является очищенным гликопротеином, который стимулирует эритропоэз. Эритропоэтин — продукт, производящийся клетками млекопитающих, которые имеют встроенный ген, обеспечивающий кодировку эритропоэтина человека.

По аминокислотному составу эритропоэтин, который производится по генно-инженерной технологии, идентичен эритропоэтину человека, выделяющемуся из мочи больных анемией. Белковая часть составляет около 60% молекулярной массы и содержит 165 аминокислот. Четыре углеводные цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными и одной о-гликозидной связями. Молекулярная масса эритропоэтина — около 30 000 Да.

Эритропоэтин является гликопротеином, который играет роль фактора, стимулирующего митоз, и гормона, стимулирующего эритропоэз. По биологическим свойствам эритропоэтин не отличается от человеческого эритропоэтина. Биологическая эффективность эритропоэтина продемонстрирована in vivo на разных моделях (на здоровых крысах и крысах с анемией, мышах с полицитемией). После введения эритропоэтина количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения 59Fe возрастает. С помощью культур клеток человеческого костного мозга было доказано, что эритропоэтин избирательно стимулирует эритропоэз и не влияет на лейкопоэз. Цитотоксическое действие на клетки костного мозга не выявлено.

Фармакокинетика.В/в введение: Т? при в/в введении составляет 4–6 ч. Объем распределения приблизительно равен объему плазмы крови.

П/к введение: концентрация в плазме крови при п/к введении значительно ниже, чем при в/в введении. Уровень в плазме крови повышается медленно и достигает максимума на протяжении 12–18 ч после введения.

Т? при п/к введении составляет почти 24 ч.
Биодоступность препарата при п/к введении составляет около 20%.

Дозировка

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с ХПН препарат необходимо применять только путем в/в введения.
Оптимальная концентрация гемоглобина составляет 10–12 г/дл у взрослых пациентов и 9,5–11 г/дл у детей.

У пациентов с ХПН и ИБС или застойной сердечной недостаточностью поддерживаемая концентрация гемоглобина не должна превышать верхнюю границу оптимальной концентрации гемоглобина.

Уровень ферритина (или концентрацию сывороточного железа) следует определять у всех пациентов до начала лечения Эпобиокрином.

На этапе коррекции дозу Эпобиокрина следует повысить, если концентрация гемоглобина не повышается хотя бы на 1 г/дл в месяц.

Клинически значимое повышение концентрации гемоглобина, как правило, отмечают не раньше чем через 2 нед лечения (у некоторых пациентов через 6–10 нед). При достижении оптимальной концентрации гемоглобина дозу следует снизить на 25 МЕ/кг во избежание превышения оптимальной концентрации. Если концентрация гемоглобина превышает 12 г/дл, терапию Эпобиокрином следует временно прекратить.

Снижение дозы можно обеспечить путем уменьшения количества ежедневных введений препарата или путем снижения каждой вводимой разовой дозы.

Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе

Пациентам, которые находятся на гемодиализе, препарат необходимо вводить только в/в.

Лечение распределяют на 2 этапа.

1. Фаза коррекции. По 50 МЕ/кг 3 раза в неделю в/в.
При необходимости повышение дозы можно проводить поэтапно (не чаще 1 раза на протяжении 4 нед) на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения оптимальной концентрации гемоглобина.

2. Поддерживающая фаза. Регуляция дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Hb) 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Рекомендованная еженедельная доза — 75–300 МЕ/кг.

Имеющиеся данные указывают на то, что пациентам, у которых начальный уровень гемоглобина очень низкий (?6 г/дл или 3,75 ммоль/л), могут быть необходимы высокие дозы для поддержания концентрации, по сравнению с пациентами с менее тяжелой анемией (8 г/дл или 5 ммоль/л).

Взрослые пациенты, которые находятся на перитонеальном диализе

Эпобиокрин следует вводить только в/в. Лечение распределяют на 2 этапа.

1. Фаза коррекции. По 50 МЕ/кг 2 раза в неделю.

2. Поддерживающая фаза. Регулирование дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Hb) 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) (доза для поддержания концентрации от 25 до 50 МЕ/кг, 2 раза в неделю путем проведения двух равнозначных инъекций).

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью в додиализный период

Эпобиокрин следует вводить только в/в. Лечение распределяют на 2 этапа.

1. Фаза коррекции. По 50 МЕ/кг 3 раза в неделю, в дальнейшем, при необходимости, дозу постепенно повышают на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения желаемого результата (коррекция проводится постепенно и на протяжении не менее 4 нед).

2. Поддерживающая фаза. Регулирование дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Нb) 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) (доза для поддержания концентрации 17–33 МЕ/кг 3 раза в неделю). Максимальная доза не должна превышать по 200 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Пациенты детского возраста, которые находятся на гемодиализе. Пациентам детского возраста, которые находятся на гемодиализе, препарат необходимо вводит только в/в. Лечение распределяют на 2 этапа.

1. Фаза коррекции. По 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю в/в.
При необходимости повышение дозы можно осуществить поэтапно (не чаще 1 раза на протяжении 4 нед) на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения оптимальной концентрации гемоглобина.

2. Поддерживающая фаза. Регулирование дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Нb) 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Детям с массой тела до 30 кг необходима более высокая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела 30 кг. 

Онкологические больные

Используется п/к путь введения.

Эпобиокрин можно назначать больным с симптоматической анемией (Нb ?10,5 г/дл). Оптимальная концентрация гемоглобина должна составлять около 12 г/дл.

Эпобиокрин также могут назначать для профилактики анемии у пациентов, которые проходили курс химиотерапии и имели низкий исходный уровень гемоглобина (?11 г/дл), а также пациентам, у которых было отмечено значительное снижение уровня гемоглобина во время первого цикла химиотерапии (например снижение концентрации гемоглобина на 1,0–2,0 г/дл при исходном уровне 11–13 г/дл, или снижение более чем на 2,0 г/дл при исходном уровне гемоглобина 13 г/дл).

Начальная доза, которую применяют для профилактики или лечения анемии, должна составлять по 150 МЕ/ кг 3 раза в неделю п/к. Если после 4 нед лечения отмечено повышение уровня гемоглобина ?1 г/дл, то на протяжении 4 последующих недель следует повысить дозу до 300 МЕ/кг. Если после 4 нед лечения в дозе 300 МЕ/кг уровень гемоглобина повышается менее чем на 1 г/дл, считается, что результат не достигнут, и лечение следует прекратить.

Фаза коррекции

Если гемоглобин повысился более чем на 2 г/дл на протяжении месяца, дозу следует снизить приблизительно на 25%. Если уровень гемоглобина превышает 14 г/дл, следует прекратить лечение до снижения концентрации гемоглобина до 12 г/дл и затем продолжать введение Эпобиокрина в сниженной на 25% по сравнению с начальной дозой.

Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии Эпобиокрином, например, после завершения курса химиотерапии.

Перед назначением препарата и во время курса лечения рекомендуется контролировать уровень железа и, при необходимости, обеспечивать дополнительное поступление железа в организм. До назначения лечения Эпобиокрином следует исключить другие вероятные причины анемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взрослые пациенты, которые принимают участие в программе сбора аутологической крови, перед хирургическими операциями

Следует применять в/в способ введения. Перед назначением Эпобиокрина следует учесть все противопоказания относительно сбора аутологической крови. Перед хирургической операцией

Эпобиокрин назначают 2 раза в неделю на протяжении 3 нед. Пациентам со средней степенью анемии (при уровне гематокрита 33–39%), которые требуют ?4 единиц крови, необходимо проводить лечение эритропоэтином 600 МЕ/кг в/в 2 раза в неделю на протяжении 3 нед до хирургического вмешательства. Применение такого режима позволяет проводить забор ?4 единиц крови у 81% пациентов, которые проходят лечение эритропоэтином по сравнению с 37% пациентов, которые получали плацебо.

Терапия эритропоэтином уменьшает потребность в трансфузии донорской крови на 50% по сравнению с пациентами, которые не получали эритропоэтин. Уровень концентрации сывороточного железа следует определять у всех пациентов до начала лечения. При выявлении дефицита железа необходимо принять меры относительно восстановления его уровня до начала программы сбора аутологической крови. При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала лечения Эпобиокрином. Необходимо, по возможности, как можно быстрее обеспечить адекватное поступление железа (перорально — 200 мг железа в сутки) и поддерживать поступление железа на таком же уровне на протяжении всего курса терапии.

Взрослые пациенты, которые подлежат элективной ортопедической хирургии

Следует применять п/к способ введения. Рекомендованный режим дозирования препарата составляет 600 МЕ/кг в неделю на протяжении 3 нед до операции (21-й, 14-й и 7-й день перед операцией) и в день операции. В случаях, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Эпобиокрин следует назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг на протяжении 10 дней до операции, в день операции и на протяжении 4 дней после операции. Если при проведении гематологических анализов в предоперационный период уровень гемоглобина достигает 15 г/дл или выше, применение эритропоэтина необходимо прекратить.
Следует убедиться, что в начале лечения у пациента нет дефицита железа.

Все пациенты, которые получают терапию Эпобиокрином, должны получить адекватное количество железа (перорально — 200 мг железа в сутки) на протяжении всего курса лечения. По возможности, следует обеспечить дополнительное пероральное поступление железа до начала терапии Эпобиокрином для обеспечения адекватного накопления железа.

Как и другие препараты для парентерального применения, инъекционный р-р Эпобиокрина перед применением следует тщательно осмотреть относительно наличия видимых частиц или изменения цвета р-ра. Препарат не следует встряхивать, поскольку встряхивание может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата.

В/в инъекция: длительность инъекции составляет 1–5 мин в зависимости от общего объема дозы.

В гемодиализе болюсная инъекция применяется во время процедуры диализа через удобный венозный порт в диализной линии. Альтернативной может быть инъекция, сделанная в конце процедуры диализа через иглу фистулы, затем вводят 10 мл изотонического р-ра для прочистки иглы и обеспечения удовлетворительного введения препарата в кровоток.

У пациентов, которые реагируют на лечение развитием гриппоподобных симптомов, рекомендуется медленное введение препарата.

Запрещается вводит Эпобиокрин в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными препаратами.

П/к инъекция: максимальный объем инъекции не должен превышать 1 мл на одно место введения. В случае введения больших объемов необходимо выбирать большее количество мест инъекции.

Инъекции применяют на участке передней брюшной стенки.

Передозировка

при передозировке эритропоэтина возникают эффекты, которые отображают максимальную степень проявления фармакологического действия гормона. При исключительно высоких уровнях гемоглобина возможно применение флеботомии. При необходимости применяется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

нет данных, указывающих на то, что лечение эритропоэтином оказывает влияние на метаболизм других лекарственных средств. Однако, поскольку циклоспорин связывается с эритроцитами, существует возможность лекарственного взаимодействия. При одновременном применении Эпобиокрина и циклоспорина следует контролировать уровень циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать дозу.

Несовместимость. Запрещается разводить и переливать препарат из оригинальной емкости в другую. Не следует вводить Эпобиокрин в виде смеси с другими лекарственными препаратами.

Побочные действия

преимущественно в начале лечения могут возникать гриппоподобные симптомы, такие как головокружение, сонливость, лихорадка, головная боль, суставная и мышечная боль, вялость.
Наиболее частым побочным эффектом, который отмечают при лечении эритропоэтином, является дозозависимое повышение АД или ухудшение течения уже существующей АГ. Чаще всего этот эффект выявляют у пациентов с ХПН. У отдельных пациентов, в том числе тех, у которых ранее были нормальные показатели АД, отмечали гипертонический криз, злокачественную гипертензию, симптомы энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания и т.д.) и генерализованные тонико-клонические судороги.

В отдельных случаях выявляли тромбоцитоз.

У некоторых пациентов, применяющих Эпобиокрин, отмечали тромботические сосудистые осложнения, такие как ишемия миокарда, инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения (церебральное кровоизлияние, инсульт и т.д.), транзиторные ишемические приступы, глубокий венозный или артериальный тромбоз, эмболия легочных артерий, аневризмы, тромбоз сетчатки, а также тромбоз диализатора. Однако причинной связи между этими проявлениями и введением

Эпобиокрина не установлено.

У некоторых пациентов, находящихся на гемодиализе, особенно у тех, которые склонны к артериальной гипотензии, или при наличии осложнений со стороны артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма и т.п.) отмечали тромбозы шунта.

У пациентов с ХПН после нескольких месяцев или лет лечения эритропоэтинами, эритроцитарная аплазия (эритробластопения) наблюдалась редко.

При применении эритропоэтина также отмечали случаи кожной сыпи, экземы, крапивницы, зуда и/или ангионевротического отека. Были описаны слабая и умеренная степень проявления отмеченных симптомов. Потенциально серьезные осложнения, связанные с нарушением дыхательной функции или со снижением АД, выявляли достаточно редко.

Развитие иммунных реакций к эритропоэтину и другим компонентам препарата отмечали редко.

Эпобиокрин имеет минимальную способность к индукции образования антител. У пациентов, получающих Эпобиокрин, отмечали кожные реакции в месте введения препарата. Подобные реакции при п/к введении возникают чаще, чем при в/в введении. Возможно покраснение, ощущение жара и слабой или умеренной боли в месте введения препарата.

У больных с ХПН могут отмечать гиперкалиемию, гиперфосфатемию, повышение содержания азота мочевины крови, повышение уровня креатинина и мочевой кислоты.

Условия и сроки хранения

в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре 2–8 °С.

Показания

лечение анемии, связанной с ХПН, у взрослых больных, которые находятся на гемо- или перитонеальном диализе, у пациентов, которым планируется проведение диализа, и у детей, которые находятся на гемодиализе.

Лечение тяжелой анемии у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не показан диализ.

Лечение анемии и снижение объема необходимых гемотрансфузий у взрослых пациентов, которые подлежат химиотерапии по поводу солидных опухолей, злокачественной лимфомы или же множественной миеломы и в случае, если у пациента имеется риск переливаний (сердечно-сосудистые заболевания, анемия до начала химиотерапии).

В пределах преддепозитной программы перед большим хирургическим вмешательством у пациентов с уровнем гематокрита 33–39% для облегчения сбора аутологической крови и снижения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в крови для переливания превышает количество, которое можно получить методом аутологического сбора без применения эритропоэтина.

Взрослым пациентам с легкой и средней степенью анемии (гемоглобин в пределах 10 и 13 г/дл) перед проведением обширной операции с ожидаемой средней степенью потери крови (2–4 единицы гемоглобина или 900–1800 мл крови) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления системы эритропоэза.

Противопоказания

пациенты, у которых в результате лечения любым эритропоэтином развивается истинная эритроцитарная аплазия (PRCA), не должны получать Эпобиокрин или любой другой эритропоэтин.

Неконтролируемая АГ.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Необходимо учесть все противопоказания, которые ассоциируются с программой преддонорства аутологической крови среди пациентов, которые лечатся эритропоэтином.

Пациентам, которые подлежат селективной ортопедической хирургии, но не принимали участие в программе преддонорства аутологической крови, применение эритропоэтина противопоказано при тяжелых коронарных, периферических артериальных, каротидных, цереброваскулярных заболеваниях, в том числе пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда или церебрально-сосудистый эпизод.

Больные, у которых по любым причинам невозможно применять адекватную антитромботическую профилактику.

Особые указания

для снижения риска возникновения АГ скорость повышения уровня гемоглобина должна составлять около 1 г/дл в месяц и не должна превышать 2 г/дл в месяц.

У всех пациентов, которые получали Эпобиокрин, необходим контроль уровня гемоглобина не менее 1 раза в неделю до достижения стабильного уровня и в дальнейшем следует периодически контролировать этот уровень. В пред- и послеоперационный период уровень гемоглобина следует контролировать чаще у пациентов с начальным уровнем гемоглобина 14 г/дл.

АД необходимо постоянно контролировать до начала лечения Эпобиокрином у всех пациентов, получающих Эпобиокрин. Особое внимание следует обращать на развитие необычной головной боли, которая может быть тревожным сигналом.

При лечении Эпобиокрином может возникнуть необходимость начать или усилить антигипертензивную терапию, которую применяли ранее. Если АД не снижается, следует прекратить применение Эпобиокрина.

Эпобиокрин необходимо с осторожностью применять у пациентов с приступами судорог в анамнезе. Особенно тщательно следует наблюдать больных, у которых возможно развитие тромбоза или других сосудистых осложнений.

Эритропоэтин с осторожностью применяют при наличии эпилепсии и хронической недостаточности функции печени.

В результате замедления метаболизма у пациентов с дисфункцией печени могут определять усиление эритропоэза при введении Эпобиокрина.

При лечении Эпобиокрином может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах границы нормы. Этот показатель снижается на протяжении последующего курса лечения. Тромбоцитоз развивается в единичных случаях. Количество тромбоцитов следует регулярно контролировать на протяжении первых 8 нед лечения.

При неадекватной реакции на введение Эпобиокрина необходимо попробовать установить ее причинные факторы. Они включают: недостаток железа, фолиевой кислоты или витамина В12, тяжелое отравление алюминием, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, фиброз костного мозга разной этиологии.

Для получения максимального эффекта при терапии Эпобиокрином необходимо определить запасы железа в организме перед началом курса лечения.

У большинства больных с ХПН, у онкологических и ВИЧ-инфицированных пациентов уровень ферритина в плазме крови уменьшается одновременно с увеличением эритроцитарной массы.

Уровень ферритина необходимо определять на протяжении всего курса лечения; для всех пациентов, у которых уровень ферритина в плазме крови составляет ?100 нг/мл, рекомендуется заместительное пероральное применение: взрослым из расчета элементарного железа 200–300 мг/сут (100–200 мг/сутки для детей).

Все пациенты, которые сдают аутологическую кровь и находятся в пред- или послеоперационный период, при введении Эпобиокрина также должны получать адекватное количество элементарного железа из расчета 200 мг/сут перорально с целью профилактики истощения запасов железа.

Эпобиокрин следует с осторожностью применять пациентам с подагрой в анамнезе.

В единичных случаях может обостряться порфирия при лечении Эпобиокрином пациентов с ХПН.

Пациентам, у которых диагностирована порфирия, Эпобиокрин следует назначать с осторожностью.

У пациентов с ХПН после нескольких месяцев или лет лечения эритропоэтинами эритроцитарная аплазия (эритробластопения) наблюдается редко.

Поскольку случаи PRCA в основном ассоциируются с п/к путем введения у пациентов с ХПН,

Эпобиокрин необходим применять только в/в.

У большинства таких пациентов с эритроцитарной аплазией выявляют антитела к эритропоэтину. Необходимо установить характерные причины отсутствия ответа (дефицит железа, фолатов или витамина В12, интоксикация алюминием, инфекция или воспаление, кровотечение и гемолиз) у пациентов с выраженной недостаточной эффективностью препарата. Если такие исследования не позволили установить причину, то рассматривается необходимость анализа костного мозга. Если установлен диагноз PRCA, то необходимо немедленно прекратить терапию Эпобиокрином и провести анализ эритропоэтиновых антител. Пациентам не назначают другой препарат эритропоэтина, поскольку антиэритропоэтиновые антитела вступают в реакцию с любыми эритропоэтинами. Следует исключить другие случаи истинной эритроцитарной аплазии и назначить необходимое лечение (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг количества ретикулоцитов, чтобы выявить возможные случаи недостаточного действия препарата.

У пациентов с ХПН коррекция анемии может улучшать аппетит и увеличивать всасывание микроэлементов и белков. Может понадобиться периодическая регуляция параметров диализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в нормальных границах. У пациентов с ХПН необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

На основе полученной информации можно сделать вывод, что применение Эпобиокрина у пациентов, которым планируется проведение диализа, не ускоряет степень прогресса почечной недостаточности.

В результате повышения гематокрита у пациентов, которые находятся на гемодиализе и получают Эпобиокрин, часто требуется повышение дозы гепарина во время диализа. В случае неоптимальной гепаринизации рекомендуется окклюзия диализной системы.

У некоторых пациенток с ХПН при лечении Эпобиокрином отмечали возобновление менструаций. Возможность беременности и необходимость контрацептивных мероприятий следует обсудить с пациенткой до начала лечения.

Потенциальный фактор роста. Эритропоэтин является фактором роста, который в первую очередь стимулирует продукцию красных кровяных клеток. При этом нельзя исключать возможность того, что эритропоэтин может действовать как фактор роста любых типов опухолей, в том числе миелоидных злокачественных образований, особенно злокачественных новообразований костного мозга.

Все специальные предупреждения и предупредительные мероприятия, связанные с программой сбора аутологической крови, должны распространяться на всех пациентов, получающих эритроэпотин.

Независимо от лечения Эпобиокрином у больных хирургического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в результате повторных флеботомий могут возникать тромботические или сосудистые поражения. Поэтому у таких больных обычную компенсацию объема крови следует осуществлять по программе сбора аутологической крови.

Применение Эпобиокрина не рекомендуется у пациентов, которые нуждаются в оперативном вмешательстве с исходным уровнем гемоглобина 15 г/дл.

Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности и кормления грудью Эпобиокрин применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Неизвестно, проникает ли эритропоэтин в грудное молоко. В период кормления грудью Эпобиокрин следует применять с осторожностью.

У пациенток в период беременности и кормления грудью, которые принимают участие в программе аутологического преддонорства, применение эритропоэтина не рекомендуется.

Дети. У детей применяют под тщательным наблюдением врача.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не выявлено.