Новости
здоровья
Мнения
пользователей
Магазин

Сутент (Sutent)

Форма выпуска, состав и упаковка

капс. 12,5 мг блистер, № 28

капс. 12,5 мг фл., № 30

 Сунитиниб 12,5 мг

№ UA/7785/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013

капс. 25 мг блистер, № 28

капс. 25 мг фл., № 30

 Сунитиниб 25 мг

№ UA/7785/01/02 от 15.02.2008 до 15.02.2013

капс. 50 мг блистер, № 28

капс. 50 мг, № 30

 Сунитиниб 50 мг

Препарат содержит сунитиниб в форме малата.
Прочие ингредиенты:
Содержимое капсулы: маннит (Е421), натрия кроскармеллоза, повидон,
магния стеарат, вода очищенная;
капсула: титана диоксид (Е171), железа оксид красный, желатин; для капсул 25 мг и 50 мг дополнительно — железа оксид черный, железа оксид желтый (Е172).

№ UA/7785/01/03 от 15.02.2008 до 15.02.2013

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Сунитиниб одновременно ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в росте опухоли, патологическом ангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб был разработан как активный ингибитор рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF? и PDGF?), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также рецептора нейротропного фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование активности этих RTKs сунитинибом было выявлено с помощью биохимического и клеточного анализа, а ингибирование функции — посредством анализа клеточной пролиферации. Основной метаболит обладает подобной активностью, сопоставимой с активностью сунитиниба, что было подтверждено в результате биохимического и клеточного анализа.
Сунитиниб ингирует фосфорилирование множественных рецепторов тирозинкиназы (PDGF?, VEGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах, экспрессирующих RTK-мишени in vivo. Выявлена также способность ингибировать рост опухоли, вызывать ее регрессию и/или регрессию метастазов опухолей в ряде моделей рака. Сутент продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих неправильно регулированные мишени RTK (PDGFR, RET или KIT) in vitro i PDGFR?- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo.
Клиническую безопасность и эффективность Сутента изучали при лечении пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта (СОПТ), рефрактерными к лечению иматинибом (прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом) или при непереносимости иматиниба (пациенты, у которых отмечалась значительная интоксикация во время лечения, которая препятствовала дальнейшему продолжению терапии); а также при лечении пациентов с метастазирующей формой светлоклеточного рака почки.
Стромальные опухоли пищеварительного тракта
В процессе исследования у пациентов со СОПТ после неэффективного лечения иматинибом вследствие его непереносимисти или рефрактерности к нему, которые перорально принимали Сутент в дозе 50 мг 1 раз в сутки по схеме лечения «4/2», зафиксировано увеличение среднего времени до начала прогрессирования заболевания (ТТР), общей выживаемости (OS), уменьшение вдвое риска смерти. Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составляла 27,9 нед.
Светлоклеточный рак почки
Предварительно нелеченная форма метастазирующего светлоклеточного рака почки
При оценке у пациентов, применяющих Сутент или интерферон альфа, в первичной конечной точке исследования Сутент продемонстрировал статистически достоверное преимущество. PFS у больных, принимавших Сутент, увеличилась вдвое. Во вторичной конечной точке исследования частота объективного ответа на лечение в группе пациентов, получавшей лечение Сутентом, была в 4 раза выше, чем в группе, которая получала терапию интерфероном альфа.
Результаты лечения были проанализированы с помощью шкал качества жизни (Специфическая шкала симптомов заболевания для функциональной оценки терапии рака (FKSI-DRS), общая функциональная оценка терапии рака (FACT-G), шкала физического благополучия (PWB), социального/семейного благополучия (SWB), эмоционального благополучия (EWB), функционального благополучия (FWB)). У пациентов, которые применяли Сутент, индексы приведенных выше шкал демонстрировали статистически лучшие показатели.
Форма метастазирующего светлоклеточного рака почки, рефрактерная к терапии цитокинами
Клиническое испытание 2 фазы препарата Сутент проводили у пациентов с опухолью, оказавшейся рефрактерной к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали двухнедельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а ТТР составляло 37,7 нед. В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сутент проводили у пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком почки, рефрактерным к базисной терапии цитокинами; у пациентов, которые принимали Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 35,8%. Средние показатели ТТР, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовом диапазоне 25–100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличивались пропорционально дозе.
Метаболизм
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома Р450, образущим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Kj для всех изучавшихся изоформ цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выводится суммарно до 16% неизмененного препарата и его метаболитов от введеной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки, сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата составил 34–62 л/ч с межиндивидуальными колебаниями значений до 40%.
Фармакокинетика в плазме крови
После однократного перорального приема препарата период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз от 25 до 100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. До 14 дня суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови достигает 62,9–101 нг/мл, что является целевой концентрацией, вычисленной в соответствии с данными доклинических исследований по ингибированию фосфорилирования рецептора в условиях in vitro и результатов исследований по торможению роста опухолей in vivo. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не наблюдалось значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата взависимости от возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола пациента или его оценки по шкале ECOG.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит полдвергаются метаболизму главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность. Применение Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина плазмы крови вдвое превышает нормальный уровень, не изучалось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42– 347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучалось у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, вдвое превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–Tc от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменения длительности интервала Q–T не превышали второй степени выраженности. Случаи развития сердечных аритмий не наблюдались.

Дозировка

лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения метастазирующей формы светлоклеточного рака почки или стромальных опухолей пищеварительного тракта. Эффективность терапии препаратом оценивают с помощью следующих показателей: время до начала прогрессирования опухоли; повышение показателей выживаемости при указанных опухолях; степени объективного ответа на проводимое лечение. Рекомендуемая доза Сутента для ежедневного перорального приема составляет 50 мг; препарат принимают на протяжении 4 нед подряд, потом делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед. Сутент принимают независимо от приема пищи. Если прием препарата был пропущен, не следует удваивать дозу препарата. На следующий день препарат принимают в обычной дозе.
Коррекция режима дозирования
Дозу препарата корригируют с учетом индивидуальной переносимости и безопасности. При необходимости ее постепенно повышают на 12,5 мг с минимальной ежедневной дозы 25 мг до максимальной 87,5 мг/сут. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если избежать такой комбинации невозможно, пациенту может потребоваться поэтапное повышение дозы Сутента на 12,5 мг. Клинический эффект и переносимость подлежат тщательному контролю.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сутента с учетом переносимости и клинической эффективности терапии. Рекомендуется применять альтернативный препарат, не оказывающий подобного влияния или обладающий минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, возраст, масса тела, клиренс креатинина, расовая принадлежность, пол или оценка по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) не влияет на фармакокинетику препарата и не требует какой-либо коррекции дозирования.
Применение препарата у пациентов пожилого возраста: в ходе клинических испытаний препарата Сутент приблизительно 34% лиц были в возрасте 65 лет или старше. Существенных различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов этой группы и более молодых пациентов отмечено не было.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенями нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Применение сунитиниба у больных с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность: клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью и уровнем креатинина в сыворотке крови в 2 раза превышающим нормальный уровень не проводилось. У пациентов с уровнем креатинина, не превышающим указанные границы, коррекции дозы не требуется.

Побочные действия
Социальные комментарии Cackle