Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п р-ра для в/м ин. 500 мг + 500 мг фл., № 1
• Имипенем 500 мг
• Циластатина натрия 500 мг
• 1 флакон Тиенама для в/м введения содержит 32 мг натрия (1,4 мэкв).
№ UA/0524/02/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014
• пор. д/п р-ра для в/в инф. 500 мг + 500 мг фл., № 5
• пор. д/п р-ра для в/в инф. 500 мг + 500 мг фл., № 10
• Имипенем 500 мг
• Циластатина натрия 500 мг
• 1 флакон Тиенама для в/в введения содержит 37,5 мг натрия (1,6 мэкв).
№ UA/0524/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Тиенам показан для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных микроорганизмов. Большинство возбудителей смешанных инфекций являются представителями фекальной микрофлоры, микрофлоры влагалища, кожи или ротовой полости. Bacteroides fragilis — анаэробный патогенный микроорганизм, наиболее часто выделяется у пациентов со смешанными инфекциями и, как правило, устойчив к действию аминогликозидов, цефалоспоринов и пенициллинов, однако чувствителен к Тиенаму.
Тиенам эффективен при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к цефалоспоринам, в том числе к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Большинство инфекций, вызванных резистентными к аминогликозидам (гентамицин, амикацин, тобрамицин) и/или пенициллинам (ампициллин, карбенициллин, пенициллин-G, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин) возбудителями, чувствительны к лечению препаратом. Тиенам не показан для лечения менингита.
Тиенам состоит из двух компонентов: имипенема — первого представителя нового класса ?-лактамных антибиотиков — тиенамицинов и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевых путях. Соотношение по массе имипенема и циластатина натрия в Тиенаме составляет 1:1.
Класс тиенамициновых антибиотиков, к которым принадлежит имипенем, характеризуется более широким спектром бактерицидного действия по сравнению с любым из уже изученных антибиотиков.
Тиенам является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных аэробных и анаэробных микроорганизмов.
Как и современные препараты цефалоспоринов и пенициллинов, Тиенам имеет широкий спектр действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но в отличие от других является единственным препаратом, оказывающим выраженное действие в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде чувствительных только к действию более ранних ?-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр действия Тиенама включает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разнообразную по составу группу проблемных патогенных микроорганизмов, обычно устойчивых к другим антибиотикам.
Тиенам устойчив к действию бактериальной ?-лактамазы, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и виды Enterobacter, которые обладают природной устойчивостью к большинству ?-лактамных антибиотиков.
Антибактериальный спектр действия Тиенама шире, чем любого другого из уже изученных антибиотиков, и включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, к которым Тиенам обычно эффективен in vitro, относятся:
грамотрицательные аэробные бактерии: виды Achromobacter, виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, виды Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, виды Campylobacter, виды Capnocytophaga, виды Citrobacter, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, виды Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, образующие ?-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, виды Klebsiella (Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), виды Moraxella, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, виды Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, виды Proteus (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), виды Providencia (Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii), виды Pseudomonas*, в том числе Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, виды Salmonella, Salmonella typhi, виды Serratia, Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, виды Shigella, виды Yersinia (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis;
* Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia (в целом нечувствительны к Тиенаму),
грамположительные аэробные бактерии: виды Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, виды Nocardia, виды Pediococcus, Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы C, Streptococcus группы G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включая ?- и ?-гемолитические штаммы); Enterococcus faecium и некоторые стафилококки, устойчивые к метициллину, нечувствительны к Тиенаму;
грамотрицательные анаэробные бактерии: виды Bacteroides (Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Biophilia wadsworthia, виды Fusobacterium (Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asacchrolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), виды Veillonella spp.;
грамположительные анаэробные бактерии: виды Actinomyces, виды Bifidobacterium, виды Clostridium, Clostridium perfringens, виды Eubacterium, виды Lactobacillus, виды Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, виды Peptococcus, виды Peptostreptococcus, виды Propionibacterium (включая P. acnes);
другие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что имипенем оказывает синергическое с антибиотиками-аминогликозидами действие относительно некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев в/в инфузия препарата Тиенам в дозе 500 мг в течение 20 мин сопровождалась достижением пиковых уровней имипенема в плазме крови от 21 до 58 мкг/мл.
Период полувыведения имипенема в плазме крови составлял 1 ч. Около 70% введенного антибиотика выявляли в неизмененном виде в моче в течение 10 ч, дальнейшего выведения препарата с мочой не отмечали. При применении препарата Тиенам по схеме каждые 6 ч не установлено накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме крови и периода полувыведения имипенема. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дигидропептидазой-1.
Индивидуальное восстановление в моче происходит в диапазоне 5–40%, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20%. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека составляет около 20%.
Циластатин — специфический ингибитор энзима дегидропептидазы-1, эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови. Пиковые уровни циластатина после 20-минутной в/в инфузии препарата Тиенам в дозе 500 мг находились в диапазоне 21–55 мкг/мл. Период полувыведения циластатина из плазме крови составляет около 1 ч. Около 70–80% дозы циластатина в течение 10 ч после применения препарата Тиенам выводится в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не определяется в моче. Около 10% определялось в виде метаболита N-ацетила, оказывающего угнетающее действие на дегидропептидазу, что сравнимо с таковым материнского препарата циластатина. Сочетанное применение препарата Тиенам и пробенецида приводило к повышению уровня в плазме крови в 2 раза и увеличению периода полувыведения циластатина, но не влияло на восстановление циластатина в моче. Связывание циластатина с протеинами сыворотки крови человека составляет около 40%.
Дозировка
Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Вводят внутривенно и внутримышечно. Обычная суточная доза для взрослых 1-2 г (в 3-4 приема). При тяжелых инфекциях доза для взрослых может быть увеличена до 4 г в сутки с дальнейшим ее уменьшением. Вводить в сутки более 4 г не рекомендуется. При нарушении функции почек препарат применяют в уменьшенных дозах - в зависимости от тяжести поражения по 0,5-0,25 г через 6-8-12 г.
Дозу 0,25 г препарата разводят в 50 мл растворителя, а дозу 0,5 г - в 100 мл растворителя.
Вводят в вену медленно - в течение 20-30 мин. При дозе 1 г введение раствора производят в течение 40-60 мин.
Детям с массой тела более 40 кг вводят тиенам в той же дозе, что и взрослым, а с массой тела менее 40 кг - из расчета 15 мг/кг с перерывами в 6 ч. Общая суточная доза не должна превышать 2 г. Детям в возрасте до 3 мес. тиенам не назначают.
Для капельных введений разводят раствор тиенама в изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы.
При необходимости вводят раствор тиенама внутримышечно. Обычная доза для взрослых 0,5-0,75 г через каждые 12 ч. Суточная доза не должна превышать 1,5 г. Вводят глубоко в мышцы. При гонорейном уретрите (воспалении мочеиспускательного канала) или цервиците (воспалении шейки матки) назначают однократно внутримышечно в дозе 500 мг. Для приготовления раствора препарата используют растворитель (2-3 мл), к которому добавлен раствор лидокаина. При разведении образуется суспензия (взвесь твердых частиц в жидкости) белого или слегка желтоватого цвета.
Растворы тиенама нельзя смешивать с растворами других антибиотиков.
Передозировка
нет достаточных данных о лечении при передозировке Тиенама. Имипенем и циластатин натрия выводятся при гемодиализе, однако целесообразность проведения этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
у больных, получавших одновременно ганцикловир и Тиенам для в/в инфузий, выявляли генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от применения превышает вероятный риск.
Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при одновременном применении с карбапенемами, а в некоторых случаях сообщалось о появлении внезапных судорог. При одновременном применении имепенема с вальпроевой кислотой необходимо тщательно контролировать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови.
Побочные действия
Тиенам в целом хорошо переносится. Побочные реакции редко требуют прекращения лечения и, как правило, носят умеренный и преходящий характер; тяжелые побочные проявления отмечают редко. Среди известных побочных эффектов чаще выявляют местные.
Местные проявления (одинаковы для разных путей введения): эритема, боль и инфильтраты в местах введения препарата, тромбофлебиты.
Аллергические реакции/кожные проявления: анафилактические реакции, сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), кандидоз, лихорадка (включая медикаментозную лихорадку).
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, пигментация зубов и/или языка. Как и при применении почти всех других антибиотиков широкого спектра действия, изредка может возникать псевдомембранозный колит.
Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, панцитопения и увеличение протромбинового времени. У некоторых больных может быть отмечен положительный прямой тест Кумбса.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз, билирубина и/или ЩФ; печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко) и фульминантный гепатит (очень редко).
Со стороны мочевыводящей системы: олигурия/анурия, полиурия, ОПН (редко). Тяжело оценить, влияет ли Тиенам на функцию почек, поскольку одновременно присутствуют, как правило, и другие факторы, предрасполагающие к нарушению их функции и развитию азотемии.
Выявляли повышение уровня креатинина сыворотки и азота мочевины в крови. Отмечали изменение цвета мочи, что не представляет никакой угрозы, и его не следует путать с гематурией.
Со стороны ЦНС: при применении препарата Тиенам, как и других ?-лактамных антибиотиков, развиваются такие побочные явления, как миоклония, психические расстройства (включая галлюцинации), спутанность сознания и судороги, парестезии, энцефалопатия.
Со стороны органов чувств: снижение слуха, изменение вкуса.
Больные с гранулоцитопенией
Вызванные применением препарата Тиенам тошнота и/или рвота возникают чаще у больных с гранулоцитопенией, чем без нее.
Условия и сроки хранения
при температуре ниже 25 °C.
Показания
полимикробные и смешанные аэробно-анаэробные инфекции, первичная терапия, предшествующая определению микроорганизма-возбудителя.
Инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
– интраабдоминальные инфекции;
– инфекции нижних дыхательных путей;
– гинекологические инфекции;
– инфекции мочевыводящих путей;
– инфекции костей и суставов;
– инфекции кожи и мягких тканей.
Профилактика
Для предупреждения возникновения некоторых послеоперационных инфекций у больных, которым проводится хирургическое вмешательство, сопровождающееся инфицированием или его риском, или если эти инфекции приводят к особенно тяжелым последствиям.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Особые указания
известны некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную перекрестную аллергенность препарата Тиенам и других ?-лактамных антибиотиков, пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжелые реакции (включая анафилаксию) отмечают при применении большинства ?-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез больного на наличие реакции гиперчувствительности к ?-лактамным антибиотикам. Если во время применения препарата развивается аллергическая реакция, препарат необходимо отменить и предпринять соответствующие меры.
Развитие псевдомембранозного колита зарегистрировано как осложнение при применении почти всех антибиотиков; формы его могут быть от легких до угрожающих жизни больного. В связи с этим антибиотики необходимо с осторожностью назначать больным, в анамнезе которых имеются желудочно-кишечные заболевания, особенно колит. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита, если у пациента во время лечения антибиотиком развивается диарея. Несмотря на имеющиеся данные исследований, которые указываю на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является первоначальной причиной колита, связанного с применением антибиотиков, следует помнить и о других возможных этиологических факторах.
ЦНС.
Как и при терапии другими ?-лактамными антибиотиками, при применении препарата Тиенам описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены рекомендуемые дозы в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечали у пациентов с поражением ЦНС (травма головного мозга или приступы судорог в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. Поэтому у таких больных необходимо тщательно соблюдать рекомендуемые дозы и режим дозирования. Терапия противосудорожными препаратами должна быть проведена у больных с судорогами в анамнезе.
Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или приступы судорог, пациентам необходимо провести неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если до этого такое лечение не было назначено. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, то доза препарата Тиенам должна быть снижена или препарат должен быть отменен.
Тиенам не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина ?20 мл/мин/1,73 м2, за исключением тех случаев, когда через 48 ч должен проводиться гемодиализ. У пациентов, получающих гемодиализ, Тиенам рекомендуется только в тех случаях, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог.
Несовместимость
Предупреждение: Тиенам для в/в введения химически не совместим с лактатами (солями молочной кислоты) и его нельзя разводить растворителями в состав которых они входят.
Несмотря на это, Тиенам можно вводить через ту же систему для в/в введения, через которую проводится инфузия лактата.
Тиенам для в/в введения нельзя смешивать с другими антибиотиками.
Период беременности и кормления грудью. Применение в период беременности достаточно не изучено, поэтому назначать препарат можно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Имипенем проникает в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата у матери кормление грудью следует прекратить.
Дети. В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется применять Тиенам у детей в возрасте до 3 мес и у детей с нарушением функции почек (креатитин сыворотки крови 2 мг/дл).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Учитывая риск возникновения таких побочных явлений, как миоклония, галлюцинации, спутанность сознания и судороги, следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами при применении препарата.
