Форма выпуска, состав и упаковка
• конц. д/р-ра д/инф. 80 мг/4 мл фл., № 1, № 4
• конц. д/р-ра д/инф. 200 мг/10 мл фл., № 1, № 4
• конц. д/р-ра д/инф. 400 мг/20 мл фл., № 1, № 4
• Тоцилизумаб 20 мг/мл
№ 768/09-300200000 от 07.10.2009 до 07.10.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина–6 (ИЛ–6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1.
Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ–6 (sIL–6R и mIL–6R). ИЛ–6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т–клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ–6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Не исключается вероятность негативного влияния тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не утсановлена роль угнетения рецепторов ИЛ–6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность.
Тоцилизумаб как при монотерапии, так и в комбинации с базисными препаратами для лечения ревматоидного артрита (РА), статистически значительно уменьшает признаки и симптомы РА, которые оценены по критериями Американской Коллегии Ревматологов (ACR) и по шкале активности заболевания DAS28.
У пациентов, получавших тоцилизумаб, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев ACR 20, 50, 70 через 6 мес лечения тоцилизумабом. Эффект не зависил от наличия или отсутствия ревмаоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества предыдущих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе) и усиливался в течение всего курса лечения. Продолжительность реакции составляла более 3 лет.
Рентгенологическая оценка
У пациентов с неадекватным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения структурного повреждения суставов, которые выражались изменением модифицированного индекса Sharp и его составных (индекс костной эрозии в суставах, индекс сужения суставной щели). В группе пациентов, которые получали тоцилизумаб, в сравнении с контрольной группой, наблюдалось торможение структурного повреждения суставов со значительно меньшими рентгенологическими признаками прогрессирования деструктивного процесса в суставах.
Торможение структурного повреждения суставов в группе пациентов, которые получали тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, сохранялось на второму году лечения.
Через 1 год лечения тоцилизумабом/метотрексатом у 83% пациентов не наблюдалось прогрессирование структурных повреждений суставов, которые выражались в изменении общего индекса Sharp–Genant на уровне нуля или меньше, в сравнении с 67% пациентов, которые получали плацебо/метотрексат. Такие же показатели сохранились через 2 года лечения (83%). У 93% пациентов через 52 и 104 нед не наблюдалось прогрессирование структурного повреждения суставов.
У пациентов, которые получали тоцилизумаб, существенные улучшения наблюдались по всеми критериям ACR (число болезненных и припухших суставов, активность заболевания по визуально–аналоговой шкале по мнению врача и пациента, результаты дееспособности по данным опросника HAQ, оценка проявления болевого синдрома, показатели C-реактивного белка) в сравнении с пациентами, которые получали метотрексат/болезнь–модифицирующие противовоспалительные препараты.
У пациентов, которые применяли тоцилизумаб, статистически значимо снижался балл по шкале активности заболевания (DAS28) в сравнении с пациентами, которые применяли болезнь–модифицирующие противовоспалительные препараты. Удовлетворительный или умеренный ответ по шкале EULAR наблюдался у значительно большего количества пациентов, которые получали тоцилизумаб, чем те которые принимали болезнь–модифицирующие противовоспалительные препараты.
Улучшение физической функции сохранялось на протяжении 2 лет.
У пациентов, которые принимали тоцилизумаб, (монотерапия или в комбинации с болезнь–модифицирующими противовоспалительными препаратами), в сравнении с теми, кто получал метатрексат/болезнь–модифицирующие противовоспалительные препараты, наблюдались клинически значимые улучшения по отношению к показателям HAQ–DI, утомляемости (FACIT-F, функциональная оценка утомляемости при хронических заболеваниях), а также улучшение как физического (PCS), так и психического здоровья (MCS) по форме SF–36.
До 24 нед часть пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение по отношению к HAQ–DI (что определяется как индивидуальное снижение общего бала на 0.25), на фоне лечения тоцилизумабом была существенно большая, чем при терапии метотрексатом/болезнь–модифицирующими противовоспалительными препаратами.
Тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации метотрексат/болезнь–модифицирующими противовоспалительными препаратами, статистически значимо приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 нед. Самое большое увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, которая связана с РА. Средний показатель гемоглобина увеличивался к 2 нед и оставался в пределах нормы на протяжении всех 24 нед.
После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений остро фазовых показателей, C–реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.
У пациентов с неадекватным ответом на метотрексат, которые получали тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, наблюдалось значимое угнетение рентгенологического прогрессирования деструктивных изменений в суставах по данным модифицированного индекса Шарпа и его компонентов (за счет эрозий и сужения межсуставной щели) в сравнении с лечением по схеме плацебо/метотрексат.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35000±15500 ч ? мкг/мл, Cmin и Cmax — 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл соответственно.
Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низкие: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2.35), что ожидалось из–за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 нед для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба возрастали с увеличением массы тела. При массе тела ?100 кг прогнозируемая средняя (± стандартное отклонение) равновесная AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 55500 ± 14100 мкг ? ч/мл, 19,0 ± 12,0 мкг/м и 269 ± 57 мкг/мл, соответственно, и превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов. Поэтому у лиц с массой тела более 100 кг, доза на одну инфузию не должна превышать 800 мг (см. раздел «ПРИМЕНЕНИЕ»).
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 нед, характерные следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 13000 ± 5800 ч ? мкг/мл, Cmin и Cmax — 1,49 ± 2,13 мкг/мл и 88,3 ± 41,4 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низкие: 1,11 и 1,02, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (1,96). Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 16 нед для Cmax, AUC и Cmin, соответственно.
Распределение
После внутривенного введения тоцилизумаб подвергается выведению из системного кровотоку в два этапа. У пациентов с РА центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический – 2,91 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет — 6,41 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.
Период полувыведения зависит от концентрации. В равновесном состоянии эффективный T1/2 для толицизумаба при применении в дозе 8 мг/кг один раз в 4 нед уменьшался при снижении концентрации в интервалах между введением от 14 до 8 дней.
Фармакокинетика в особых групп пациентов
Пациенты с заболеваниями печени Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с заболеваниями печени не изучалась.
Пациенты с заболеваниями почек Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с заболеваниями почек не изучалась. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта–Голта ‹ 80 мл/мин и ? 50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Пациентам с нарушением функции почек легкого степени тяжести коррекция дозы препарата не нужна.
Пол, раса, пожилой возраст не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Не требуется коррекции дозы.
Дозировка
препарат вводят 1 раз в 4 недели в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение как минимум 1 ч.
Актемру разводят до 100 мл стерильным 0.9 % р–ром NaCl в асептических условиях.
Приготовление р–ра
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг))
2. С инфузионного флакону (пакета), содержащий 100 мл 0,9% р–ра NaCl (р–р должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% р–ра NaCl, равное расчетной для введения количества препарата Актемра.
3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептическим условиях с флакона с препаратом Актемра отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% р–ром NaCl; в результате объем приготовленного р–ра должен быть равным 100 мл.
4. Для смешивания осторожно переворачивают флакон (пакет) для предотвращения пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть полученный р–р на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Необходимо вводить лишь прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло–желтые р–ры без видимых посторонних примесей.
У лиц с массой тела больше 100 кг, доза на одну инфузию не должна превышать 800 мг.
Правила хранения р–ра
Приготовленный инфузионный р–р Актемры физически и химически стабилен в 0.9% р–ре натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30° С.
С микробиологической точки зрения приготовленный р–р должен быть использован немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного р–ра не должны превышать 24 ч при температуре от 2° С до 8° С и только в том случае, если приготовление р–ра проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Рекомендации относительно коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. «ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ»)
Повышение активности печеночных ферментов
Значение показателя Коррекция лечения
Превышение ВГН* в 1-3 раза При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного БМПП.
При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне уменьшить дозу Актемры до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей АлАТ или АсАТ.
Восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии клиническм показаниям.
Превышение ВГН в 3–5 раз
(подтвержденное при повторном исследовании, см. «ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ») Прекратить лечение
Актемрой до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее соблюдать рекомендаций для превышения ВГН в 1–3 раза (см. выше).
Прекратить лечение Актемрой при стойком повышении показателя, который превышает ВГН более чем в 3 раза.
Превышение ВГН больше чем в 5 раз Прекратить лечение Актемрой.
*ВГН — верхняя граница нормы
Низкое абсолютное количество нейтрофилов (АКН)
Значение показателя (число клеток х 109/л) Коррекция лечения
АКН 1 Дозу не менять.
АКН 0,5–1 Прекратить лечение Актемрой.
При повышении показателя до 1 х 109/л, восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответсвии с клиническими показаниями.
АКН ‹0,5 Прекратить лечение Актемрою.
Низкое количество тромбоцитов
Значение показателя (число клеток х 103/мкл) Коррекция лечения
50–100 Прекратить лечение Актемрой.
При повышении показателя 100 х 103/мкл, восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответсвии с клиническими показаниями
‹50 Прекратить лечение Актемрою.
Дозирование в особенных случаях
Дети: эффективность и безопасность применения тоцилизумаба не установлены.
Пациенты пожилого возраста (?65 лет): коррекции дозы не требуется.
Пациенты с заболеваниями почек: коррекции дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не изучалось.
Пациенты с поражение печени: эффективность и безопасность применения тоцилизумаба не изучалась.
Передозировка
данные о передозировке Актемры ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно Актемру в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, влияющая на необходимость коррекции дозы.
Лекарственное взаимодействие
популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил влияния метотрексата, НПВП и кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное одноразовое введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими болезнь–модифицирующими противовоспалительными препаратами не проводились.
Поскольку образование печеночных CYP 450 изоферментов подавляется влиянием цитокинов (например, ИЛ–6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, которые ингибируют действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP 450 может быть нарушена.
В исследовании in vitro, проведенном на культуре гепатоцитов человека, было показаниный, что ИЛ–6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, и CYP 3A4.
Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние тоцилизумаба на ферменты CYP (за исключением CYP 2C19 и CYP 2D6 имеет клиническое значение для препаратов, которые являются субстратами CYP 450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
Концентрация симвастатина (субстрат CYP 3A4) через 1 нед после одноразового введения тоцилизумаба снижалась на 57% до аналогичной или незначительно повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.
В начале или при окончании курса терапии Актемрой необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP 450 3A4, 1A2, или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин, или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Учитывая продолжительный T1/2 Актемры, ее влияние на активность CYP 450 ферментов может храниться на протяжении нескольких недель после прекращения терапии.
Побочные действия
Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex типа 1 и Herpes zoster; редко — дивертикулит. Со стороны ЖКТ: часто — язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, боль в животе; редко — стоматит, язва желудка.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, одышка.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — нефролитиаз.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипотериоз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, крапивница.
Общие нарушения: часто — периферические отеки, увеличение массы тела; редко — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны лабораторных показателей: часто — лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; редко — гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.
Ниже представленная дополнительная информация относительно отдельных нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации со БМПП составляла 127 случаев на 100 пациенто–лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто–лет в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации со БМПП. Среди всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, общая частота инфекций составляла 108 на 100 пациенто–лет.
По данным контролируемых клинических исследований продолжительностью 6 мес частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, которые получали Актемру в дозе 8 мг/кг в комбинации со БМПП, составляла 5,3 случая на 100 пациенто–лет в сравнении с 3,9 случая на 100 пациенто–лет в группе пациентов, которые получали плацебо в комбинации со БМПП. При монотерапии Актемрой частота серьезных инфекций составляла 3,6 случаев на 100 пациенто–лет в сравнении с монотерапией метотрексатом (1,5 случаев на 100 пациенто–лет).
Среди всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, общая частота серьезных инфекций составляла 4,7 на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие инфекционные заболевания, некоторые с фатальным исходом: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации желудочно–кишечного тракта: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес в группе пациентов, которые получали Актемру, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 событий на 100 пациенто-лет. Среди всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 событий на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита, и включали распространенный гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, фистула и абсцесс.
Инфузионные реакции: нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают во время введения препарата или на протяжении 24 ч после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, которые получали 8 мг/кг Актемры в комбинации со БМПП и 5,1% пациентов получали плацебо + БМПП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения АД.
Нежелательными реакциями, которые наблюдались на протяжении 24 ч после окончания введения препарата были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 с 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, которые получали препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, которые получали препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции повышенной чувствительности, обусловленные введениям Актемры, и которые требовали прекращения лечения, наболюдались у 13 с 3778 пациентов (0,3%). В основном, указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией Актемры.
Иммуногенность: у 46 пациентов (1,6%) определялись антитела к тоцилизумабу, 5 из которых ассоциировались с клинически значимыми реакциями повышенной чувствительности, которые потребовали преждевременного прекращения лечения. У 30 пациентов (1,1%), у которых появлялись нейтрализующие антитела.
Изменение со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения: снижение количества нейтрофилов ниже 1 х 109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым Актемру вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации со БМПП, в сравнении с менее чем 0,1% пациентов, которые получали плацебо в комбинации со БМПП. Приблизительно в 50% случаев снижения АКН ниже 1 х 109/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 х 109/л сообщалось у 0,3% пациентов, которые получали Актемру в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМПП. Четкой связи между снижением количества нейтрофилов ниже 1 х 109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не наблюдалось.
Снижение количества тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, которые получали Актемру в дозе 8 мг/кг в комбинации со БМПП, в сравнении с менее чем 1% пациентов, которые получали плацебо в комбинации с БМПП. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.
У всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, и у всех пациентов контрольной группы характер и частота снижения количества нейтрофилов/тромбоцитов были такими же, как контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 6 мес.
Повышение активности печеночных трансаминаз: транзиторне повышение активности АлАТ/АсАТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1% пациентов, которые получали Актемру в дозе 8 мг/кг, и в 4,9% пациентов, которые получали метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5% пациентов, которые получали Актемру в дозе 8 мг/кг в комбинации со БМПП, и у 1,5% пациентов, которые получали плацебо в комбинации со БМПП.
Дополнение монотерапии тоцилизумаба препаратами с потенциально гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АлАТ/АсАТ, которое превышает ВГН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, которые получали монотерапию Актемрой, и в 1,4% пациентов, которые получали Актемру в комбинации с БМПП. При этом большинству пациентов прекратили терапию Актемрою. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
У пациентов, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы составляла 6,2%.
У всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, и у всех пациентов контрольной группы характер и частота повышения уровня АлАТ/АсАТ были такими же, как в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 6 мес.
Изменение показателей липидного обмена: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес при терапии Актемрой наблюдалось повышение показателей липидного обмена ( общего ХС, ТГ, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего ХС 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ?4,1 ммоль/л — в 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не увеличивался, а повышение уровня общего ХС эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.
У всех пациентов, которые получали тоцилизумаб, и у всех пациентов контрольной группы характер и частота повышения уровня липидов были такими же, как в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 6 мес.
Показания
ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими болезнь–модифицирующими противовоспалительными препаратами.
Противопоказания
повышенная чувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата.
Особые указания
Инфекции. Не следует начинать лечение Актемрой пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия Актемрой должна быть прекращена до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании Актемры у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.).
При терапии Актемрой возрастает риск развития серьезных инфекционных заболеваний (пневмония, флегмона, Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит). В редких случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу.
Зарегистрированы единичные случаи развития условно патогенных инфекций, чувствительных к терапии (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii и Mycobacterium avium).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнение дивертикулита: сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Тоцилизумаб применяют с осторожностью у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на осложненный дивертикулит (боль в животе) должны быть немедленно обследованные с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: перед назначением Актемры, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом лечения Актемрой.
Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией Актемрой, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Инфузионные реакции. При введении препарата в ряде случаев наблюдаются инфузионные реакции (отдельные явления, возникающие во время инфузии или в течение 24 ч после). Во время инфузии наблюдались главным образом эпизоды повышения АД, а в течение 24 ч – кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти эффекты не приводили к ограничению возможности проведения терапии.
Частота анафилаксии была в несколько раз выше при применении тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг в сравнении с дозой 8 мг/кг. Клинически значимые реакции повышеннной чувствительности, ассоциированные из тоцилизумабом, и которые требовали прекращения лечения, наблюдались у 0,3%. Такие реакции наблюдались, как правило, во время второй — пятой инфузии Актемры. Во время применения Актемры должны быть доступны препараты для немедленного использования при терапии анафилактических реакций.
Заболеевания печени. терапия Актемрою, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением уровня печеночных трансаминаз, поэтому необходимо соблюдать осторожность с пациентами с активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью.
Реактивация вирусных инфекций: при применении биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций (например, вируса гепатита В). В клинические исследования тоцилизумаба пациенты с положительными результатами скрининга на вирусный гепатит не были включены.
Демиелинизирующие заболевание: необходимо быть внимательным на предмет симптомов, которые потенциально свидетельствуют о возникновении демиелинизирующего заболевания.
Роль тоцилизумаба в возникновении демиелинизации центральных отделов нервной системы на сегодня неизвестная.
Нейтропения: терапия Актемрой ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Актемры пациентам с нейтропенией, то есть при АКН ‹2 x 109/л. При АКН ‹0,5 x 109/л лечение Актемрой не рекомендуется. необходим постоянный мониторинг количества нейтрофилов с 4 по 8 нед терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации относительно дозирования препарата в зависимости от АКН представленные в разделе «ПРИМЕНЕНИЕ».
Тромбоцитопения: лечение тоцилизумабом ассоциировалось со снижением количества тромбоцитов. В клинических исследованиях тромбоцитопения, связанная с лечением, не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии Актемрой при количестве тромбоцитов 100 x 103/мкл. Лечения не рекомендуется если количество тромбоцитов ‹50 х 103/мкл.
Необходим мониторинг количества тромбоцитов с 4 по 8 неделю после начала терапии, а в дальнейшем согласно клинической практике. Рекомендации относительно дозирования препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «ПРИМЕНЕНИЕ».
Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышения активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Дополнение терапии тоцилизумабом потенциально гепатоксическими препаратами (МТ) приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. Необходимо соблюдаться осторожность при решении вопроса о начале лечения Актемрой у пациентов с показателем АлАТ/АсАТ, который превышает ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АлАТ/АсАТ, который превышает ВГН более чем в 5 раз. Необходимо мониторинг АлАТ и АсАТ с 4 по 8 неделю после начала терапии, а в дальнейшем согласно клинической практике. Рекомендации относительно дозирования препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «ПРИМЕНЕНИЕ».
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего ХС, ЛПНП, ТГ).
Необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 нед после начала терапии Актемрой. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечения гиперлипидемии.
Влияние на способность управления автотранспортом и другими механизмами.
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Актемра не обладает таким действием.
Период беременности и кормления грудью.
Безопасность и эффективность применения Актемры при беременности изучены недостаточно.
В у животных применение Актемры в высоких дозах повышает риск спонтанных выкидышей/эмбрио–фетальной гибели. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения. В период беременности и кормления грудью Актемру назначают лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матере превышает потенциальный риск для плода.
