Форма выпуска, состав и упаковка
АМАРИЛ М 1 мг/250 мг
• табл. п/о, № 30
• Глимепирид 1 мг
• Метформин 250 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.
№ UA/9859/01/01 от 30.07.2009 до 30.07.2014
АМАРИЛ M 2 мг/500 мг
• табл. п/о, № 30
• Глимепирид 2 мг
• Метформин 500 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.
№ UA/9859/01/02 от 30.07.2009 до 30.07.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении, производное сульфонилмочевины. Применяется при сахарном диабете II типа.
Глимепирид стимулирует секрецию инсулина ?-клетками поджелудочной железы, увеличивает высвобождение инсулина. Как и другие производные сульфонилмочевины, повышает чувствительность ?-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране ?-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Внепанкреатическая активность
Внепанкреатическое действие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым увлечение глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил–фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого вещества.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктоза-2,6-дифосфата, которая в свою очередь ингибирует глюконеогенез.
Метформин
Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и приводит к развитию гипогликемии.
Метформин обладает 3 механизмами действия:
• уменьшает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышечной ткани повышает чувствительность к инсулину, улучшает периферический захват и утилизацию глюкозы;
• тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Глимепирид
Абсорбция
Глимепирид обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг).
Между дозой препарата, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.
Распределение
У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (99%) и низкий клиренс (приблизительно 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту.
Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация
Средний период полувыведения, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 ч. После приема препарата в высоких дозах наблюдалось удлинение периода полувыведения.
После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% препарата выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбокси-производное. После перорального приема глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3–6 ч и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не наблюдалось.
Фармакокинетика у мужчин и женщин, а также в различных возрасных категориях пациентов одинакова. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса и уменьшение средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего является более быстрая его элиминация вследствие ухудшение связывания с белками плазмы крови.
Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов нет.
У 5 пациентов без сахарного диабета, но после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.
Метформин
Абсорбция
После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрация (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет приблизительно 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале, составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Есть предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 часов и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении высших доз.
Употребление пищи снижает степень и незначительно удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений не известная.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме и достигается приблизительно за одно время.
Эритроциты вероятно являются вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Ренальний клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально к клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.
Дозировка
дозу противодиабетического препарата устанавливают индивидуально на основе результатов регулярного контроля уровня глюкозы крови. Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивают дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови больного.
Препарат применяют исключительно у взрослых.
Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.
В случае перехода от комбинированого приема глимепирида и метформина, Амарил М назначают, с учетом доз, которые уже принимает больной.
Лекарственное взаимодействие
Глимепирид
Если больной, который принимает Амарил М, одновременно получает другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению или снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил М и других производных сульфонилмочевины, нужно учитывать возможность возникновения следующих взаимодействий препарата Амарил М с другими лекарственными средствами.
Глимепирид метаболизируется под действием фермента CYP 2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (рифампицин) или ингибиторов (флюконазол) CYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект
Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы М
Побочные действия
Глимепирид
Исходя из опыта применения препарата Амарил М и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих побочных действий препарата:
Гипогликемия: поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться длительное время. Симптомами гипогликемии являются: головная боль, сильное ощущение голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, нарушение сна, чувство тревоги, агрессивность, нарушение концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут иметь место признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкость кожных покровов, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Все указанные симптомы почти всегда исчезают после нормализации гликемического состояния.
Нарушение со стороны органов зрения: во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы крови.
Нарушение со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота, ощущение тяжести или чувства переполнения в эпигастральной области, боль в животе и диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышения активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Со стороны системы крови: редко — тромбоцитопения; в очень редко — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Нужен тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата нужно прекратить и начать соответствующее лечение.
Повышенная чувствительность: редко — аллергические или псевдоаллергические реакции, (например, зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренные, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и гипотонией, вплоть до шока. При возникновении крапивницы нужно немедленно обратиться к врачу.
Другие: в редких случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, фотосенсибилизация и снижение уровня натрия в плазме крови.
Метформин
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Гипогликемия
Со стороны ЖКТ: часто — понос, тошнота, рвота, метеоризм и анорексия. У пациентов, которые получали монотерапию, эти симптомы встречались почти на 30% чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований препарат был отменен у около 4% больных из–за возникновения реакций со стороны ЖКТ.
Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения являлись дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время приема пищи.
Диарея и/или рвота могут привести к возникновению дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата нужно временно прекратить.
Возникновение неспецифичных желудочно–кишечных симптомов у больных со стабильным состоянием во время приема препарата Амарил М может быть не связанным с применением препарата, если исключить наличие интеркурентного заболевания и молочнокислого ацидоза.
Со стороны органов чувства: в начале лечения препаратом приблизительно 3% больных могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который по обыкновению исчезает самостоятельно.
Реакции со стороны кожи: возможное возникновение сыпи и других проявлений. В таких случаях прием препарата нужно прекратить.
Со стороны системы крови: редко — анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. Приблизительно у 9% больных, которые получали монотерапию препаратом Амарил М, и у 6% больных, которые получали лечение препаратом Амарил М или препараты сульфонилмочевины, наблюдалось бессимптомное снижение уровня витамина В12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата была зарегистрирована мегалобластная анемия, увеличение частоты случаев нейропатии не наблюдалось. Вышесказанное требует тщательного контроля за уровенем витамина В12 в плазме крови или периодического дополнительного введения витамина В12.
Со стороны печени: в очень редких случаях возможно нарушение функции печени.
О всех случаях возникновения вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций пациент должен немедленно сообщить врачу. Непредвиденные побочные реакции на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдались.
Показания
в виде дополнения к диете и повышенной физической активности больным с сахарным диабетом ІІ типа:
в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;
замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином.
Противопоказания
Сахарный диабет І типа, диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе. В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Период беременности и кормления грудью.
Больные, склонные к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, заболевания почек или нарушение почечной функции (о чем свидетельствует рост уровня креатинина в плазме крови ?1,5 мг/дл у мужчин и ?1,4 мг/дл у женщин или снижения клиренса креатинина), которые могут быть вызваны такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Пациенты, которым вводятся в/в рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, поскольку такие препараты могут вызвать острое нарушение функции почек (прием препарата Амарил М нужно временно прекратить) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, тяжелые травмы.
Голодание пациента, кахексия, гипофункция гипофиза или надпочечных желез.
Нарушение функции печени, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, могут сопровождаться возникновением гипоксемии, чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения.
Нарушение функции почек.
Детский возраст.
Особые указания
Особые предупредительные меры
На первой неделе лечения препаратом нужен тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у следующих пациентов или при таких состояниях:
• нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
• недоедание, нерегулярное питание;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• изменения в диете;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• определенные декомпенсированные заболевание эндокринной системы (нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на обмен углеводов и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лечебными средствами и другие виды взаимодействий»).
В таких случаях необходимо проводить постоянный контроль уровня глюкозы крови, а пациент должен сообщать своему врачу об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, если они возникали. При наличии факторов, которые повышают риск развития гипогликемии, нужно откорректировать дозу Амарила М или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения способа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых больных, у больных автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение блокаторами ?–адренорецепторов, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитиками.
Общие предупредительные меры
Оптимальный уровень глюкозы крови нужно поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил М. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы крови являются увеличения частоты мочевыделения (полиурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
Пациента нужно информировать о пользе и потенциальном риске, связанных с применением препарат Амарил М, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
В большинстве случаев гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенный чай).
Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Для того, чтобы избежать осложнений, больному может понадобиться помощь посторонних лиц. Искусственные сладкие вещества для лечения гипогликемии неэффективны.
Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на правильность проведенных лечебных мероприятий, возможны рецидивы гипогликемии. В связи с этим больной должен находиться под постоянным наблюдением. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под контролем врача, а при определенных обстоятельствах — и госпитализации больного.
Если пациент получает медицинскую помощь у другого врача (например, во время госпитализации, несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходной день), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании (сахарный диабет) и о предыдущем лечении.
В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с гипертермией) регуляция уровня глюкозы крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переведении больного на препараты инсулина.
При лечении препаратом Амарил М применяют минимальные дозы. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы крови и мочи. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, необходимо немедленно перевести больного на другую терапию.
В начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Амарил М может наблюдаться снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо– или гипергликемией. Это может отрицательно отразиться на способности управлять автомобилем или работе с другими механизмами.
Контроль функции почек: известно, что Амарил М выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально к степени тяжести почечной патологии. В связи с этом пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Амарил М для того, чтобы определить минимальную дозу, которая проявляет надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста нужно регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат по обыкновению не следует титровать к максимальной дозе.
Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата Амарил М; препараты, которые содержат катионы, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путем канальцевой секреции.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных веществ, содержащих йод (внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с использованием контрастного вещества): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для в/в введения могут вызвать острое нарушения функции почек и послужить причиной развития молочнокислого ацидоза у больных, принимающих Амарил М (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поэтому пациенты, у которых планируется такое исследование, должны прекратить применение препарата Амарил М до, во время и на протяжении 48 ч после проведения процедуры. При этом прием препарата не следует возобновлять до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек.
Гипоксические состояния: сердечно–сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Амарил М, возникают подобные состояния, препарат нужно немедленно отменить.
Хирургические вмешательства: при проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение препаратом (за исключением небольших процедур, которые не требуют ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а результаты оценки почечной функции не будут в пределах нормы.
Употребление алкоголя: так как алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата, больных нужно предостеречь от чрезмерного, разового или хронического употребления алкоголя во время приема препарата Амарил М.
Нарушение функции печени: не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени из-за риска развития молочнокислого ацидоза.
Уровень витамина В12: во время контролируемых клинических исследований, которые длились в течение 29 нед, почти у 7% больных, которые принимали Амарил М, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в плазме крови, но не сопровождавшееся клиническими проявлениями.
Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12–интринзинг фактора на абсорбцию витамина В12, что очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В12быстро исчезает.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определения уровня витамина В12 в плазме крови.
Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, с ранее достигнутым контролем над течением сахарного диабета при применении метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы крови, а также, если есть показания, рН крови, уровень лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Амарил М нужно немедленно прекратить и начать другие необходимые меры по корректированию терапии.
Пациентов нужно информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением препарата Амарил М, а также об альтернативных методиках лечения. Также необходимо информировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем глюкозы крови, гликозилированным гемоглобином, функцией почек и гематологическими показателями.
Пациентам нужно объяснить, в чем состоит опасность возникновения молочнокислого ацидоза, симптомами которыми он сопровождается и какие состояния содействуют его появлению.
Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как увеличение частоты и глубины дыхания, миалгии, недомогания, сонливости или другие неспецифические симптомы. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарил М, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, наблюдающихся в начале терапии, вероятно, не связано с применением препарата. Появление желудочно–кишечных симптомов на более поздних этапах лечения может быть вызвано молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием.
Обычно метформин, который принимают отдельно, не вызывает возникновения гипогликемии, хотя ее возникновение возможно при одновременном применении метформина с пероральными производными сульфонилмочевины. Начиная комбинированную терапию, пациенту необходимо объяснить об опасности возникновения гипогликемии, симптомах, которыми она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению.
Применение у пациентов пожилого возраста
Известно, что метформин выводится преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил М у больных с нарушением почечной функции значительно выше, препарат можно применять только у больных с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, у пожилых людей метформин применяют с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное обследование функции почек. Больным пожилого возраста по обыкновению не повышают дозу метформина до максимальной.
Лабораторные показатели
Результаты лечения с применением любых противодиабетических препаратов необходимо периодически контролировать уровень глюкозы крови натощак и уровень гликозилированного гемоглобина. Во время начального титрования дозы показателем эффективности лечения является уровень глюкозы крови натощак. Однако показатели гликозилированного гемоглобина полезны для оценки достижения продолжительного контроля над заболеванием.
Необходимо также периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин/гематокрит и определять эритроцитарные индексы) и функцию почек (креатинин) не реже 1 раза в год. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается довольно редко, однако, если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.
Применение в период беременности и кормления грудью. Амарил М нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска влияния на ребенка. Беременные пациенты и пациенты, которые планируют беременность, должны проинформировать об этом своего врача. Таких больных необходимо перевести на инсулин.
Во избежание попадание препарата Амарил М вместе с грудным молоком матери в организм ребенка его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. Если это необходимо, пациент должен применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности
Продолжительные исследования с целью изучения канцерогенности препарата были проведены на крысах и мышах с продолжительностью дозирования 104 нед и 91 нед соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную суточную дозу, которая рекомендуется для применения у человека и рассчитывается, исходя из площади поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был выявлен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при дозах 900 мг/кг/сут наблюдался рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
Признаков мутагенности метформина не выявлено ни в одном из следующих тестов: теста Еймса (Ames) (S. Typhi murium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мышей), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (костный мозг мышей).
Метформин не влиял на фертильность самцов и самок в дозах, которые достигали 600 мг/кг/сут, то есть в дозах, которые вдвое превышали максимальную суточную дозу, которая рекомендуется для применения у человека и рассчитывается, исходя из площади поверхности тела.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациента необходимо предупредить о соблюдении осторожности при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
