Форма выпуска, состав и упаковка
- конц. д/п инф. р-ра 100 мг/4 мл фл., № 1
- Бевацизумаб 100 мг/4 мл
Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
- конц. д/п инф. р-ра 400 мг/16 мл фл., № 1
- Бевацизумаб 400 мг/16 мл
Прочие ингредиенты: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
№ 547/08-300200000 от 19.03.2008 до 19.03.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Авастин (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и нейтрализует его. Авастин ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарными участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с ФРЭС.
Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот, его молекулярная масса составляет около 149 000 Да.
Введение бевацизумаба приводит к угнетению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при разных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.
Клиническая эффективность
При метастазирующем колоректальном раке
Авастин в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом и кальция фолинатом (Лейковорином) (ИФЛ) как первая линия терапии у больных с метастазирующим колоректальным раком существенно повышает выживаемость с 15,6 до 20,3 мес (р=0,00004) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастазирующего заболевания.
Добавление Авастина к химиотерапии ИФЛ повышает выживаемость без прогрессирования заболевания с 6,2 до 10,6 мес (р?0,00001), общую частоту ответа на лечение с 34,8 до 44,8% (р=0,0036) и медиану продолжительности ответа на лечение с 7,1 до 10,4 мес.
Более низкий риск смертности отмечен в группе пациентов, применявших Авастин в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой, применявших только химиотерапию ИФЛ.
При применении Авастина (5 мг/кг массы тела каждые 2 нед) в комбинации с флуороурацилом/кальция фолинатом как терапии первой линии у больных с метастазирующим колоректальним раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечен более высокий объективный ответ на лечение — 40% по сравнению с 15,2–16,7% без добавления Авастина, значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования болезни (с 5,2 до 9,2 мес) и тенденция к повышению выживаемости (с 13,6 до 17,7 мес) по сравнению с назначением только химиотерапии флуороурацилом/кальция фолинатом.
При назначении Авастина (7,5 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с капецитабином перорально и оксалиплатином в/в (XELOX) или при назначении Авастина (5 мг/кг каждое 2 нед) в комбинации с лейковорином и флуороурацилом болюсно, а затем флуороурацилом в инфузии и оксалиплатином в/в (FOLFOX–4), наблюдается статистически значимое увеличение периода выживаемости без прогрессирования по сравнению с назначением только химиотерапии.
При назначении Авастина (10 мг/кг каждое 2 нед) в комбинации с лейковорином и флуороурацилом болюсно, а затем флуороурацилом в инфузии и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) пациентам, которые раньше получали лечение (вторая линия терапии) по поводу распространенного колоректального рака, отмечены статистически существенное повышение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и более высокая частота объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.
При метастазирующем раке молочной железы
Авастин (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с паклитакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с метастазирующим раком молочной железы статистически значимо увеличивает период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту получения объективного ответа по сравнению с назначением только химиотерапии.
Авастин (7,5 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с доцетакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с HER2-негативным метастазирующим раком молочной железы, которые раньше не получали химиотерапию, статистически значимо увеличивает период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту получения объективного ответа по сравнению с назначением лишь химиотерапии.
Авастин (15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с доцетакселом в качестве первой линии терапии у пациентов с HER2-негативным метастазирующим раком молочной железы, которые раньше не получали химиотерапию, статистически значимо увеличивает период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту получения объективного ответа по сравнению с назначением лишь химиотерапии.
Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания при применении доцетаксела + плацебо составила 8 мес, при применении доцетаксела + Авастин 7,5 мг — 8,7 мес, при применении доцетаксела + Авастин 15 мг — 8,8 мес. Объективный ответ был получен у 44,4% пациентов, которые получали доцетаксел + плацебо, у 55,2% пациентов, получавших доцетаксел + Авастин 7,5 мг, и у 63,1% пациентов, которые получали доцетаксел + Авастин 15 мг.
Неоперабельный распространенный метастазирующий или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Авастин (15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (карбоплатин и паклитаксел в/в) в качестве первой линии терапии пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо повышает общую выживаемость, период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа по сравнению с назначением лишь химиотерапии.
Авастин (7,5 мг/кг или 15 мг/кг каждые 3 нед) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (цисплатин и гемцитабин в/в) в качестве первой линии терапии пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого статистически значимо увеличивает период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту получения объективного ответа по сравнению с назначением лишь химиотерапии.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак
Авастин (10 мг/кг каждые 2 нед) в комбинации с интерфероном альфа-2а (9 млн МО 3 раза в неделю) в качестве первой линии терапии пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком статистически существенно увеличивает период выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту получения объективного ответа по сравнению с назначением лишь интерферона альфа-2а.
При злокачественной глиоме (IV стадия по ВОЗ) — глиобластоме
Пациенты с первым или вторым рецидивом глиобластомы после предварительного лечения лучевой терапией (которая была закончена как минимум 8 нед до лечения Авастином) и темозоломидом получали лечение Авастином (10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии) или лечение Авастином и иринотеканом (125 мг/м2 в/в или 340 мг/м2 в/в для пациентов, которые получают фермент-индуцированные противоэпилептические препараты) до появления признаков прогрессирования заболевания/смерти или признаков непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования были 6-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания и объективная частота ответа. Другие параметрами эффективности: продолжительность выживаемости без прогрессирования, продолжительность ответа и общая выживаемость. 6-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания при применении Авастина и Авастина в сочетании с иринотеконом составила соответственно 42,6 и 50,3% (количество пациентов в исследовании — 85 и 82); объективная частота ответа — 28,2 и 37,8%; выживаемость без прогрессирования — 4,2 и 5,6 мес; продолжительность объективного ответа — 5,6 и 4,3 мес; общая выживаемость (средняя) — 9,3 и 8,8 мес.
Фармакокинетику Авастина изучали в разных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 нед; 5 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед) у пациентов с разными солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде в/в инфузии.
Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью.
Распределение Авастина характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения (Vc) и продолжительным периодом полувыведения, благодаря чему достигается поддержка необходимой концентрации препарата при введении 1 раз в 2–3 нед. Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.
Низкий уровень альбумина и высокий уровень ЩФ свидетельствуют о тяжести заболевания и опухолевой массе. Клиренс бевацизумаба был приблизительно на 20% выше у лиц с низким уровнем альбумина в плазме крови, а также у лиц с повышенным уровнем ЩФ при сравнении с пациентами со средним уровнем альбумина и/или ЩФ.
Распределение
Объем распределения (Vc) составляет 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно, что отвечает объему распределения IgG и других моноклональных антител. После корригирования дозы с учетом массы тела у мужчин объем распределения на 22% больше, чем у женщин.
Метаболизм
После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны таковым естественной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF.
Выведение
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз 1,5–10 мг/кг/нед проявляет линейный характер. Клиренс бевацизумаба составляет 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 26% выше, чем у женщин.
Корреляция между клиренсом бевацизумаба и возрастом пациента отсутствует. У пациентов с низким содержанием альбумина (?29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (?484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами степени тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба приблизительно на 20% выше, чем у пациентов с усредненными лабораторными показателями. Согласно двухкомпонентной модели начальный период полувыведения (?) составляет 1,4 дня у мужчин и женщин, терминальный период полувыведения (?) составляет 20 дней у женщин и 19 дней у мужчин.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты преклонного возраста (старше 65 лет)
Существенной зависимости фармакокинетики бевацизумаба от возраста нет.
Дети
Есть ограниченные данные относительно фармакокинетики бевацизумаба у детей, которые свидетельствуют об отсутствии различия между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей и взрослых с солидными опухолями.
Пациенты с почечной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучали.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали.
Дозировка
Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!
Метастазирующий колоректальный рак
Стандартный режим дозирования
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 нед или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии длительно.
В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии в течение продолжительного времени.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Метастазирующий рак молочной железы
10 мг/кг 1 раз каждые 14 дней или 15 мг/кг 1 раз каждый 21-й день в виде в/в инфузии длительно. Клиническая эффективность у больных с метастатическим раком молочной железы также была продемонстрирована при применении Авастина в дозе 7,5 мг/кг 1 раз каждый 21-й день в виде в/в инфузии.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Распространенный неоперабельный метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Химиотерапия в комбинации с препаратами на основе производных платины на протяжении до 6 курсов с последующим применением Авастина в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования заболевания. С возникновением признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Рекомендованные дозы:
7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.
Распространенный и/или метастазирующии почечно-клеточный рак
10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии длительно.
С появлением признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Злокачественная глиома (ІV стадия по ВОЗ) — глиобластома
10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.
Лечение Авастином рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.
Общие рекомендации по применению препарата.
Приготовление р-ра Авастина следует проводить в асептических условиях.
Необходимое количество Авастина разводят до общего объема 100 мл стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида с соблюдением правил асептики (у больных с большей массой тела, которые получают Авастин в дозе 10 или 15 мг/кг, необходимое количество препарата разводят до общего объема 200 или 250 мл стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида).
Начальную дозу препарата вводят на протяжении 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, следующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить на протяжении 60 мин. Если инфузия на протяжении 60 мин хорошо переносится, то все следующие введения можно проводить на протяжении 30 мин.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных эффектов. При необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.
У больных пожилого возраста коррекции дозы Авастина не требуется.
Рекомендации по применению и уничтожению неиспользованного р-ра
Перед применением р-р необходимо осматривать на предмет выявления механических включений и изменения цвета.
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного р-ра и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то ответственность за время и условия хранения приготовленного р-ра несет медицинский персонал. Хранить готовый р-р можно не более 24 ч при температуре 2–8 °С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняются на протяжении 48 ч при температуре 2–30 °С в 0,9% р-ре натрия хлорида. Неиспользованный р-р, оставшийся во флаконе, уничтожают, поскольку он не содержит консервантов.
Лекарственное взаимодействие
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику Авастина
Не зарегистрировано какого-либо клинически существенного влияния на распределение Авастина при одновременном применении с химиотерапией. Клиренс Авастина не отличался у пациентов, которые получали лишь Авастин, и у пациентов, которые получали Авастин в комбинации с ИФЛ (в болюсном режиме). Влияние других химиотерапевтических препаратов (флуороурацил-ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин или доксорубицин) на клиренс Авастина считается клинически не значимым.
Влияние Авастина на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов
Авастин не влияет существенно на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определение проводили по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.
Достоверных данных о влиянии Авастина на фармакокинетику гемцитабина нет.
Побочные действия
очень редко отмечали такие серьезные побочные реакции: перфорация ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще — у пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. У пациентов, которые получали Авастин, наиболее часто выявляют АГ, астению, диарею и боль в области живота.
Ниже приведены побочные эффекты любой степени тяжести, выявляемые у пациентов, получающих Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические приступы и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечения.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, одышка, ринит, гипоксия, легочная тромбоэмболия.
Со стороны кожи: синдром ладонно-подошвенной эритродистезии, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
Со стороны ЦНС: искажение вкуса, анорексия, синкопе, головная боль, инсульт, сонливость, периферическая сенсорная нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушения зрения.
Местные реакции: боль в месте введения препарата.
Другие: астения, абсцесс, сепсис, лихорадка, вагинальные кровотечения, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, боль различной локализации, дегидратация, анорексия.
Нарушение со стороны лабораторных показателей
Нарушения лабораторных показателей III и IV степени, отмечаемые у пациентов, применявших Авастин с химиотерапией или без нее, включали протеинурию, гипокалиемию, гиперкалиемию, гипонатриемию, гипофосфатемию, гипергликемию, нейтропению, тромбоцитопению, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного соотношения.
Побочные эффекты, зарегистрированные в пострегистрационный период
Очень редко: перфорация носовой перегородки; гипертензивная энцефалопатия с летальным исходом.
Редко: синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включая эпилептические приступы, головная боль, психические нарушения, нарушения зрения, поражение зрительного центра коры головного мозга, гипертензия.
Часто: дисфония.
Показания
Метастазирующий колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Метастазирующий рак молочной железы: в качестве первой линии лечения рецидивирующего или метастазирующего рака молочной железы в комбинации на основе производных таксанов.
Распространенный неоперабельный, метастазирующий или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.
Распространенный и/или метастастазирующий почечно-клеточный рак:в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Злокачественная глиома (ІV стадия по ВОЗ) — глиобластома: в качестве монотерапии или комбинированного лечения с иринотеканом после рецидива.
Противопоказания
повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенных к человеческим антителам; метастатическое поражение ЦНС; период беременности и кормления грудью; детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
Особые указания
Лечение Авастином можно проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Перфорация ЖКТ
У пациентов с метастазирующим раком ободочной или прямой кишки при лечении Авастином в комбинации с химиотерапией отмечают повышенный риск развития перфорации ЖКТ. В клинических исследованиях перфорации ЖКТ выявляли у ?1% пациентов с метастазирующим раком молочной железы или несквамозным немелкоклеточным раком легкого и у 2% пациентов с метастазирующим колоректальным раком или метастазирующим раком почки. Случаи перфораций ЖКТ также выявляли у пациентов с рецидивом глиобластомы. Отмечали тяжелые случаи перфорации ЖКТ с перитонитом, в том числе с летальным исходом. Клиническая картина перфорации ЖКТ была различной по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при ренгенографии брюшной полости до перфорации с абсцессом в брюшной полости с летальным исходом. Несмотря на то что причинно-следственная связь перитонита, возникавшего в результате развития язвы желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита с применением Авастина не установлена, необходимо соблюдать осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками перивоспалительных процессов в брюшной полости. При развитии перфорации ЖКТ лечение Авастином следует прекратить.
Заживление ран
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать раньше чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении в период лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления. Прием Авастина также следует временно прекратить в случае проведения хирургического вмешательства. В исследовании пациентов с рецидивом глиобластомы частота послеоперационных осложнений заживления раны (раскрытие в месте краниотомии и подтекание СМЖ) составила 3,6% у пациентов, которые получали Авастин и 1,3% у пациентов, которые получали Авастин в комбинации с иринотеканом.
В исследованиях метастазирующего рака молочной железы, осложнения, связанные с заживлением раны 3–5-й степени, отмечали у 1,1% пациентов, которые получали Авастин, по сравнению с 0,9% больных контрольной группы.
Артериальная гипертензия
У пациентов, применявших Авастин, отмечали повышенную частоту возникновения АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина в начале лечения у пациентов с неконтролируемой АГ. При назначении Авастина этим лицам необходимо соблюдать осторожность и постоянно контролировать уровень АД.
У пациентов с АГ, требующей медикаментозной терапии, рекомендуется временно прекратить лечение Авастином до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается применением ингибиторов АПФ, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов. Если невозможно установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза, гипертензивной энцефалопатии прием Авастина необходимо прекратить.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. Возможно, что протеинурия I степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи для выявления протеинурии. При развитии протеинурии IV степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.
Кровотечения, ассоциированные с опухолью
У пациентов с метастазирующим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникает кровотечение III или IV степени тяжести, Авастин следует отменить.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или принимающих антикоагулянты в полной дозе по поводу тромбоэмболии перед назначением Авастина следует соблюдать осторожность. У пациентов, которые применяли Авастин с варфарином в связи с возникновением венозного тромбоза, не выявлено повышения частоты развития кровотечений III или IV степени.
Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Авастин, подвергаются риску тяжелых кровотечений с возможностью развития фатального легочного кровотечения. Пациентам, у которых в анамнезе отмечены кровотечения/кровохаркание (больше 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предварительно проведенная лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются факторами риска легочных кровотечений, при этом статистически достоверная связь этих симптомов доказана лишь при плоскоклеточном раке легкого.
Редко отмечали кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим
поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.
Редко опухольассоциированные кровотечения возникали при других опухолях и локализации и включали случаи кровотечений органов ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС и с глиобластомой.
Внутричерепные кровотечения могут возникать у больных с рецидивом глиобластомы. Пациентов, не получавших лечение метастазов в ЦНС, не включали в клинические исследования Авастина на основе результатов исследований визуализации, а также симптомов метастазов в ЦНС. В связи с этим риск кровотечения в органы ЦНС у этих пациентов не изучали проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов относительно симптомов кровотечения в органы ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение Авастином необходимо прекратить.
У 20–40% пациентов отмечали кровотечения слизистых оболочек и кожи. Чаще выявляли носовые кровотечения, не превышающие I степень тяжести, продолжительностью ?5 мин.
Носовые кровотечения прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения Авастином. Реже возникали кровоточивость десен и вагинальные кровотечения.
Артериальная тромбоэмболия
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастином.
Во время лечения этих пациентов необходимо соблюдать осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию Авастином необходимо прекратить.
При применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией частота возникновения артериальной тромбоэмболии (включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда) была выше, чем при применении только химиотерапии.
Венозная тромбоэмболия
Во время лечения Авастином существует высокий риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Лечение Авастином необходимо прекратить при подозрении на развитие легочной тромбоэмболии.
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром
У больных, применявших Авастин, выявляли единичные случаи обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома с поражением задних отделов мозга (RPLS). О возникновении синдрома могут свидетельствовать судороги, головная боль, психические нарушения, нарушение зрения, корковая слепота, АГ. Подтвердить диагноз RPLS можно с помощью методов визуализации МРТ головного мозга. При развитии RPLS необходим контроль АД и прекращение терапии Авастином. Безопасность повторного курса терапии Авастином у больных с RPLS в анамнезе не известна.
Застойная сердечная недостаточность
В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших антрациклины и/или лучевую терапию на участок грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксическая терапия.
Отмечали как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойную сердечную недостаточность, которая требовала соответствующей терапии или госпитализации.
Необходимо с осторожностью назначать Авастин пациентам с клинически существенным сердечно–сосудистым заболеванием или с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.
Фистулы
При терапии Авастином зарегистрированы случаи образования фистул, включая летальный исход.
Фистулы ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастазирующим колоректальным раком, реже — при других локализациях опухоли. Редко регистрировали случаи образования фистул других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование фистул чаще выявляли в первые 6 мес терапии Авастином, но они могут возникать как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала лечения. Необходимо отменить лечение Авастином при возникновении трахеоэзофагеальной фистулы или фистулы другой локализации IV степени тяжести. При появлении внутренней фистулы, которая не проникает в ЖКТ, вопрос об отмене Авастина решается индивидуально.
При терапии Авастином в комбинации с миелотоксическими дозами химиотерапии отмечали повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом). При назначении Авастина пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении III–IV степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышение частоты развития других побочных реакций, связанных с применением Авастина, у пациентов преклонного возраста не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста в период лечения Авастином и как минимум на протяжении 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Грудное вскармливание не рекомендуется на протяжении как минимум 6 мес после окончания терапии Авастином.
Применение в период беременности
Контролируемые исследования применения Авастина у беременных не проводили. Известно, что IgG проникает через плацентарный барьер и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим Авастин не следует применять в период беременности. У женщин детородного возраста во время лечения Авастином рекомендуется применять соответствующие средства контрацепции.
Учитывая особенности фармакокинетики, средства контрацепции рекомендуют использовать как минимум на протяжении 6 мес после получения последней дозы Авастина.
Применение в период кормления грудью
Не известно, проникает ли бевацизумаб (экскретируется) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируется с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие новорожденного, рекомендуют прекращение кормления грудью на протяжении терапии Авастином и как минимум на протяжении 6 мес после получения последней дозы Авастина.
