Форма выпуска, состав и упаковка
ВАБАДИН 10 мг
• табл. п/о 10 мг, № 28
• Симвастатин 10 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, кислота лимонная, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гидроксиметилцеллюлоза, железа оксид красный, железа оксид желтый, триэтилцитрат, титана диоксид, повидон К30.
№ UA/7423/01/01 от 11.12.2007 до 11.12.2012
ВАБАДИН 20 мг
• табл. п/о 20 мг, № 28
• Симвастатин 20 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, кислота лимонная, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гидроксиметилцеллюлоза, железа оксид красный, железа оксид желтый, триэтилцитрат, титана диоксид, повидон К30.
№ UA/7423/01/02 от 11.12.2007 до 11.12.2012
ВАБАДИН® 40 мг
• табл. п/о 40 мг, № 28
• Симвастатин 40 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, кислота лимонная, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, гидроксиметилцеллюлоза, железа оксид красный, железа оксид желтый, триэтилцитрат, титана диоксид, повидон К30.
№ UA/7423/01/03 от 11.12.2007 до 11.12.2012
Фармакологическое действие
после перорального приема симвастатин, представленный в неактивной лактоновой форме, гидролизуется в печени с образованием ?-гидроксикислоты (активная форма), которая обладает выраженным ингибирующим действием на ГМГ-КоА-редуктазу. Этот энзим катализирует преобразование ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся ранним и лимитирующим этапом биосинтеза ХС. Установлено, что симвастатин снижает уровень ХС ЛПНП как при нормальном, так и при повышенном его уровне. ЛПНП образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем связывания с ЛПНП-рецепторами, обладающими высоким сродством к ЛПНП. Механизм понижения уровня ЛПНП в крови симвастатином может включать как снижение концентрации ХС ЛПНП, так и стимуляцию ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению продукции и усилению катаболизма ХС ЛПНП. Терапия симвастатином также существенно снижает уровень аполипопротеина В. Кроме этого, он умеренно повышает уровень ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ. В результате этого понижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП, а также ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Неактивная лактоновая форма симвастатина гидролизуется преимущественно в печени в активную ?-гидроксикислоту.
Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивному экстрагированию из крови при первом прохождении через печень. Уровень экстрагирования зависит от скорости потока крови в печени. Печень является главным местом действия активной формы препарата. Доступность ?-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения составляет 5% принятой дозы. Максимальная концентрация активных метаболитов достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата.
При длительном применении препарата его кумуляция в организме не происходит.
Связывание с белками плазмы крови симвастатина и его активных метаболитов составляет 95%.
Основными метаболитами препарата, содержащимися в плазме крови, является гидроксикислота и 4 дополнительных метаболита. После перорального приема симвастатина, меченного радиоактивным изотопом, 13% радиоактивности выявляют в моче и 60% — в кале на протяжении 96 ч. При в/в введении ?-гидроксикислоты симвастатина период полувыведения составлял в среднем 1,9 ч. Приблизительно 0,3% этой введенной дозы выделялось с мочой в форме активных метаболитов.
Дозировка
диапазон дозирования составляет 5–80 мг/сут. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки в вечернее время. При необходимости повышения дозы необходимо соблюдать интервал не менее 4 нед между повышением дозы до достижения максимальной дозы 80 мг/сут, которую также назначают 1 раз в сутки вечером. Применение в дозе 80 мг/сут рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Гиперхолестеринемия
Больным следует придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты в период применения препарата Вабадин 10 мг. Обычная доза препарата представляет 10–20 мг/сут в 1 прием вечером. Для пациентов, нуждающихся в снижении уровня ХС ЛПНП более чем на 45%, начальная доза может составлять 20–40 мг/сут. Повышение дозы проводят согласно вышеприведенным указаниям.
Гомозиготная, семейная гиперхолестеринемия
Начальная рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг/сут, которые принимают вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 2 дозы по 20 мг на протяжении дня и 40 мг — вечером.
Профилактика сердечно-сосудистой патологии
Обычная доза препарата Вабадин у пациентов с ИБС составляет 20–40 мг/сут в 1 прием вечером.
При необходимости повышения дозы применяют вышеуказанную схему. Препарат можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот. В последнем случае препарат назначают не менее чем за 2 ч до или не ранее чем 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Передозировка
зарегистрировано несколько случаев передозировки, которые завершились без каких-либо последствий для пациентов. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г симвастатина.
Передозировка препарата не требует специальных лечебных мероприятий. В случае передозировки при необходимости проводят общие мероприятия и симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с другими препаратами, снижающими уровень липидов в крови и способными вызывать развитие миопатии. Риск развития миопатии, рабдомиолиза повышается при одновременном применении с фибратами и никотиновой кислотой в дозе 1 г/сут. Нет указаний на то, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии превышает сумму индивидуальных рисков этих препаратов. Для других фибратов нет адекватных данных относительно фармакокинетики и фармакологической безопасности.
Фармакокинетические взаимодействия
Эффективные ингибиторы изоэнзима CYP 3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон Одновременное применение с симвастатином противопоказано
Гемфиброзил Комбинации следует избегать. При необходимости ее использования, не рекомендуют превышать дозу симвастатина 10 мг/сут
Циклоспорин, даназол, другие фибраты (за исключением фенофибрата), никотиновая кислота в дозе 1 г/сут Не превышать дозу симвастатина 10 мг/сут
Амиодарон, верапамил Не превышать дозу симвастатина 20 мг/сут
Дилтиазем Не превышать дозу симвастатина 40 мг/сут
Грейпфрутовый сок Не употреблять в период лечения симвастатином
Симвастатин — субстрат цитохрома Р450 3А4. Активные ингибиторы Р450 3А4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза в связи с повышением концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови в период лечения симвастатином. К ингибиторам цитохрома Р450 3А4 относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон. Сочетанное применение итраконазола обусловливало более чем 10-кратное усиление действия симвастатиновой кислоты (активный метаболит симвастатина).
Телитромицин вызывал усиление действия этой кислоты в 11 раз. Если применения итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ, нефазодона избежать нельзя, лечение симвастатином прекращают на период их применения.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при сочетанном применении циклоспорина, особенно при применении симвастатина в высоких дозах. Поэтому при одновременном их применении доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном использовании даназола, особенно при применении симвастатина в высоких дозах.
При одновременном применении с гемфиброзилом концентрация симвастатина в плазме крови повышается.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона или верапамила, особенно с симвастатином в высоких дозах. У 6% больных развивалась миопатия при одновременном применении симвастатина в дозе 80 мг/сут и амиодарона. У 1% больных развивалась миопатия при одновременном применении симвастатина в дозе 40 или 80 мг/сут и верапамила.
У 1% пациентов развивалась миопатия при сочетанном применении симвастатина в дозе 80 мг/сут и дилтиазема. Риск развития миопатии не повышался, если больные получали симвастатин в дозе 40 мг/сут.
Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером приводит к увеличению действия симвастатиновой кислоты в 1,9 раза.
Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р450 3А4, поэтому не следует ожидать повышения концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этим ферментом, при их одновременном применении с симвастатином.
Применение симвастатина в дозе 20–40 мг умеренно усиливает действие антикоагулянтов кумаринового типа: протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное соотношение (INR) увеличивается по сравнению с начальным значением у здоровых добровольцев с 1,7 до 1,8 и у больных с 2,6 до 3,4. У пациентов, применявших антикоагулянты кумаринового типа, определяют протромбиновое время перед началом терапии симвастатином, регулярно в раннюю фазу терапии (для выявления значительных изменений протромбинового времени) и после регистрации стабильного протромбинового времени с интервалами, которые обычно рекомендуются для такого типа антикоагулянтов. При изменении дозы симвастатина проводят повторный мониторинг протромбинового времени. Причинно-следственная связь между приемом симвастатина и развитием кровотечений или изменением протромбинового времени у больных, не принимающих антикоагулянты, отсутствует.
Побочные действия
для оценки частоты возникновения побочных эффектов используют следующую градацию: очень часто (1/10), часто (1/100, но ?1/10), иногда (1/1000, но ?1/100), редко (1/10 000, но ?1/1000), очень редко (?1/10 000, в том числе сообщения о единичных случаях).
Со стороны системы крови: редко — анемия.
Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение, периферическая полинейропатия.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — запор, боль в животе, метеоризм, диспесия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Со стороны печени и желчных путей: редко — гепатит, желтуха.
Со стороны кожных покровов: редко — сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миопатия, рабдомиоз, миалгия, спазмы мышц.
Общие нарушения: астения. Реакции гиперчувствительности отмечались редко и характеризовались следующими проявлениями: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, удушье и ощущение дискомфорта.
Со стороны параметров лабораторных исследований: редко — повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (АлАТ, АсАТ и ?-глутамилтранспептидазы), повышение активности ЩФ и КФК в сыворотке крови.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
гиперхолестеринемия; смешанная дислипидемия; гомозиготная, семейная гиперхолестеринемия; вторичная профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы, вызванных атеросклерозом; сахарный диабет с нормальным или повышенным уровнем ХС в крови.
Противопоказания
гиперчувствительность к симвастатину или прочим ингредиентам препарата, заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение уровня трансаминаз в крови неясной этиологии, период беременности и кормления грудью, одновременное применение активных ингибиторов изофермента CYP 3А4, например итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицина, телитромицина и нефазодона.
Особые указания
Период беременности и кормления грудью
Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано; его прием прекращают перед планируемой беременностью.
Почечная недостаточность
При умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции дозирования не требуется; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ?30 мл/мин) назначение препарата в дозе, превышающей 10 мг/сут, требует тщательного обоснования, препарат следует применять с осторожностью.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы не требуется.
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, редко вызывает развитие миопатии, которая сопровождается болью в мышцах, болезненностью их при пальпации или слабостью мышц и значительным повышением концентрации КФК, в 10 раз превышающей нормальное значение. Иногда миопатия развивается в форме рабдомиолиза с наличием или отсутствием вторичной почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией. В крайне редких случаях развитие рабдомиолиза приводило к летальному исходу. Риск развития миопатии возрастает при высоком уровне ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в крови.
Начало терапии
Все пациенты, начинающие прием симвастатина, или которым была повышена доза препарата, должны быть проинформированы о риске развития миопатии и необходимости немедленно информировать врача при появлении любой необъяснимой мышечной боли или болезненности при пальпации или слабости мышц. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу, а именно: следует определять уровень КФК до начала применения симвастатина с целью установления его исходного уровня и проводить его мониторинг у больных в возрасте старше 70 лет, при нарушении функции почек, неконтролируемом гипотериозе, наследственных заболеваниях скелетных мышц в анамнезе, патологических реакциях со стороны скелетных мышц в анамнезе при применении статинов или фибратов, алкогольной зависимости. В этих ситуациях перед назначением препарата следует оценить потенциальные риск и пользу от планируемого лечения; в дальнейшем проводить клинический мониторинг.
Если у больного в анамнезе отмечены нарушения со стороны скелетных мышц, обусловленные применением любого фибрата или статина, терапию другими препаратами этих классов следует начинать с осторожностью. Если начальный уровень КФК в сыворотке крови значительно повышен (более чем в 5 раз превышает норму), препарат не назначают.
На протяжении терапии
При появлении миалгии, слабости или спазмов мышц следует определить уровень КФК. Если при отсутствии значительной физической нагрузки уровень КФК значительно повышен (в 5 раз выше нормы), лечение прекращают. При наличии симптомов со стороны скелетных мышц, вызывающих постоянный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата, даже если уровень КФК превышает норму не более чем в 5 раз. При подозрении на миопатию препарат отменяют.
При условии исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК возможно возобновление приема препарата или назначение альтернативного статина в минимальной дозе при условии регулярного мониторинга. Терапию симвастатином временно прекращают за несколько суток перед проведением обширных плановых хирургических вмешательств или если у больного возникает любое другое серьезное заболевание либо травматическое повреждение скелетных мышц.
Влияние на печень
Как и при применении других средств, снижающих уровень липидов в крови, при терапии симвастатином отмечены случаи умеренно выраженного повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови, не более чем в 3 раза превышающие нормальные значения. Эти изменения возникали сразу после начала терапии и часто имели преходящий характер, не сопровождались клинической симптоматикой и не требовали прекращения лечения. У незначительного количества больных, применявших симвастатин, отмечали стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в 3 раза выше нормы). При отмене терапии их уровень возвращался к исходному, зафиксированному до начала лечения. Поэтому при наличии соответствующих клинических показаний рекомендуется проводить контроль функции печени до и после начала терапии симвастатином. При повышении дозы до 80 мг/сут следует проводить дополнительный контроль функции печени до повышения дозы, через 3 мес после повышения и каждые полгода на протяжении 1-го года лечения. Особого внимания требуют больные, у которых на протяжении лечения отмечали повышение активности трансаминаз, следует немедленно провести их повторное определение и чаще проводить их контроль в будущем. Если повышение активности трансаминаз прогрессирует, особенно при их стойком повышении в 3 раза выше нормы, терапию симвастатином прекращают. Препарат с осторожностью применяют у больных, злоупотребляющих алкоголем.
Вспомогательные ингредиенты препарата
Препарат не следует применять больным с наследственной патологией: непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или при нарушении абсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на психомоторные реакции
Симвастатин не влияет или очень незначительно влияет на способность к управлению транспортными средствами или работу с механизмами. Однако следует учитывать вероятность появления головокружения.
