Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 500 мг, № 3, № 10, № 21
- Валацикловир 500 мг
№ UA/8577/01/01 от 22.07.2008 до 22.07.2013
- табл. п/о 1000 мг, № 3, № 10, № 21
- Валацикловир 1000 мг
№ UA/8577/01/02 от 22.07.2008 до 22.07.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Вальмакс — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, являющийся аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека 4-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вирусаVaricella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97.
Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (преобразование с моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и ведет к блокированию репликации вируса.
Резистентность обусловлена дефицитом ТК вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда сниженная чувствительность к ацикловиру обусловлена появлением штаммов вируса с нарушеной структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы.
Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает такую же, как и у его дикого штамма.
Широкий мониторинг клинических изолятов вируса простого герпеса и вирусаVaricella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность выяснить, что у пациенетов с нормальным иммунитетом вирус со сниженной чувствительностью к ацикловиру отмечается исключительно редко и изредка выявляется только у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований, и ВИЧ-инфицированных.
Вальмакс снижает ощущение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерассоциированной болью, в том числе острой и постгерпетической невралгией.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью Вальмакса снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почки), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).
Фармакокинетика. После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это преобразование, очевидно, происходит при помощи фермента валацикловиргидролазы, выделенной из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается во время приема пищи. Средняя Сmax ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после применения однократной дозы 250–2000 мг валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения Сmax— 1–2 ч. Сmax валацикловира в плазме крови составляет всего 4% концентрации ацикловира и наступает в среднем через 30–100 мин, через 3 ч снижается ниже измеряемого количества. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после однократного и повторного введения сходны.
Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15%.
T? ацикловира после однократного и многократного введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, в основном — в виде ацикловира (80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.
Особые группы пациентов
У больных с терминальной стадией почечной недостаточности T? ацикловира составляет приблизительно 14 ч.
Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения валацикловира.
На поздних стадиях беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг/сут.
У ВИЧ-инфицированных больных фармакокинетические характеристики ацикловира после применения однократной или многократной дозы 1000 или 2000 мг валацикловира не изменялись по сравнению с таковыми же у здоровых добровольцев.
У реципиентов трансплантатов органов, применявших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, Сmax ацикловира была равна или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC были значительно больше.
Дозировка
Лечение опоясывающего герпеса: 1000 мг Вальмакса 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: 500 мг Вальмакса 2 раза в сутки.
В случае рецидива инфекции лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении, которое может быть тяжелым, лечение следует продолжать 5–10 дней. Терапию требуется начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу же после появления первых симптомов. Вальмакс может предупреждать развитие поражений при рецидивирующих инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.
Альтернативно, для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Вальмакса является 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования период лечения должен составлять не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:
– больным с нормальным иммунитетом назначают 500 мг Вальмакса 1 раз в сутки;
– больным с иммунодефицитом назначают дозу 500 мг 2 раза в сутки.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса
Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или меньше обострений в год, Вальмакс назначается инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.
Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других группах больных нет.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни
Вальмакс назначается в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы снижаются. Длительность лечения составляет обычно 90 дней, но может быть продолжена для пациентов с высокой степенью риска.
Дозирование при нарушенной функции почек
Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек.
Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.
Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний.
Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes zoster: лечение, предотвращающее и уменьшающее передачу инфекции, вызванной вирусом простого герпеса
Терапевтические показания Клиренс креатинина, мл/мин Доза Вальмакса
Herpes zoster
15–301000 мг, 2 раза в сутки
‹15 1000 мг, 1 раз в сутки
Herpes simplex (лечение)
‹15 500 мг, 1 раз в сутки
3–49 1000 мг, 2 раза в течение 1 дня
Herpes labialis (лечение)
15–30 500 мг, 2 раза в течение 1 дня
‹15 500 мг, однократно
Herpes simplex (предотвращение):
- нормальный иммунитет
‹15 250 мг*, 1 раз в сутки
- иммунодефицит
‹15 500 мг*, 1 раз в сутки
Уменьшение передачи вируса
Herpes genitalis
‹15 250 мг*, 1 раз в сутки
250 мг*, 1 раз в сутки
*Валацикловир применяется в других лекарственных формах с возможностью такого дозирования.
Пациентам, пребывающим на гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Вальмакса, что и пациентам с клиренсом креатинина ‹15 мл/мин. Дозы должны быть назначены после проведения гемодиализа.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции
Клиренс креатинина, мл/мин?75 Доза Вальмакса 2000 мг, 4 раза в сутки
Клиренс креатинина, мл/мин50–75 Доза Вальмакса 1500 мг, 4 раза в сутки
Клиренс креатинина, мл/мин25–50 Доза Вальмакса 1500 мг, 3 раза в сутки
Клиренс креатинина, мл/мин10–25 Доза Вальмакса 1500 мг, 2 раза в сутки
Клиренс креатинина, мл/мин?10 или диализ 1500 мг, 1 раз в сутки
Передозировка
Симптомы: ОПН, неврологические симптомы (спутанность сознания, галлюцинации, ажитация, потеря сознания и кома), тошнота и рвота. Чтобы избежать случайной передозировки, следует соблюдать осторожность при применении препарата. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно снижена доза.
Лечение. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и поэтому может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.
Лекарственное взаимодействие
каких-либо клинически значимых форм взаимодействия не выявлено.
Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, применяемые одновременно и влияющие на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения Вальмакса.
Циметидин, пробенецид блокируют преобразование валацикловира в ацикловир, чем снижают эффект препарата. После приема Вальмакса в дозе 1 г сочетанно с циметидином или пробенецидом, которые блокируют канальцевую секрецию, увеличивается AUC ацикловира и снижается его почечный клиренс, тем не менее, необходимость в изменении дозы отсутствует, учитывая широкий терапевтический индекс ацикловира.
Что касается больных, получающих Вальмакс в более высоких дозах (?4 г/сут), следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с лекарственными веществами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммунносупрессорным препаратом, который применяется после трансплантации) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.
Осторожность необходима также при одновременном применении Вальмакса в высоких дозах (?4 г/сут) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).
Побочные действия
Со стороны нервной системы и психики: часто — головная боль; редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение умственных способностей; очень редко — возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Вышеперечисленные симптомы являются в большинстве случаев обратимыми и наблюдаются в основном у больных с почечной недостаточностью или другими факторами риска. У пациентов после трансплантации органов, получающих Вальмакс для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, получащих препарат в более низких дозы.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; редко — дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — обратимое повышение уровня печеночных ферментов. Иногда это расценивается как явления гепатита.
Со стороны системы крови: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.
Лейкопения в основном наблюдается у больных с иммунодефицитом.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.
Со стороны кожи: нечасто — сыпь, включая явления фотосенсибилизации; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — нарушение функции почек; очень редко — ОПН, боль в области почек.
Боль в области почек может быть ассоциирована с почечной недостаточностью.
Прочие: есть сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелобольных с иммунодефицитом.
Условия и сроки хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Показания
Лечение опоясывающего герпеса (herpes zoster).
Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.
Лечение лабиального герпеса (губной лихорадки).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Вальмакса в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.
Противопоказания
гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и другим аналогичным по структуре средствам, период беременности и кормления грудью, детский возраст.
Особые указания
Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у лиц пожилого возраста.
Применение при нарушении функции почек и у больных пожилого возраста:ацикловир выделяется почками, поэтому дозу валацикловира следует снизить больным с нарушениеми функции почек. Лица пожилого возраста имеют сниженную функцию почек, что требует коррекции дозы. У пациентов с нарушениеми функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, и они подлежат тщательному наблюдению. Вышеперечисленные реакции являются в большинстве случаев обратимыми после прекращения лечения.
Применение более высоких доз Вальмакса при печеночной недостаточности и трансплантации печени: относительно применения Вальмакса в более высоких дозах (?4 мг/сут) для лечения пациентов с заболеваниями печени данных нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Вальмакс в более высоких дозах данной категории пациентов.
Специальные исследования относительно применения валацикловира при трансплантации печени не проводились; однако установлено, что профилактика ацикловиром в высоких дозах снижает частоту инфицированности и заболеваемости, вызванных цитомегаловирусной инфекцией.
Снижение передачи вируса генитального герпеса: супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Вальмаксом рекомендуется соблюдение больными правил безопасного секса.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность и эффективность применения валацикловира в период беременности не установлены, поэтому препарат можно назначать в этот период только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, определяется в грудном молоке. В случае необходимости применения Вальмакса в период кормления грудью, следует прекратить грудное вскармливание.
Дети. Не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время оценки способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Вальмакса.
