Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 500 мг, № 10, № 42
- Валацикловир 500 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К90, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, концентрат белого красителя, чернила голубые для надписи, содержащие бриллиантовый голубой 5312 (FT 203).
№ UA/7835/01/01 от 07.03.2008 до 07.03.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Валацикловир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, является аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира.
На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента.
Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и осуществляется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (преобразование из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса.
Резистентность к препарату обычно связана с дефицитом тимидинкиназы вируса. Иногда снижение чувствительности обусловлено появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.
Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность определить, что у пациентов с нормальным иммунитетом вирус со сниженной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и не часто определяется только у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.
Вальтрекс ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции Вальтрексом снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо абсорбируется в ЖКТ, быстро и практически почти полностью превращается в ацикловир и валин. Эти превращения, вероятно, происходят под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенной из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается при одновременном приеме пищи. Средняя максимальная концентрация ацикловира в плазме крови составляет 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приема 250 мг—2 000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации составляет 1–2 ч.
Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 мин после приема препарата и через 3 ч снижается ниже определяемого количества. Фармакокинетика валацикловира и ацикловира при однократном и повторном применении подобны.
Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое —15%.
Выведение. Период полувыведения ацикловира после однократного и повторного введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, в основном в виде ацикловира (80%) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.
Особые группы пациентов.
У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет около 14 ч.
Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальтрекса.
В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в III триместре беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1 200 мг в сут.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после применения одно- или многократных доз 1000 мг или 2000 мг Вальтрекса не менялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.
У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сут, максимальная концентрация ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, которые получали такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC были значительно больше.
Дозировка
лечение опоясывающего герпеса: 1000 мг (2 таблетки) Вальтрекса 3 раза в сутки в течение 7 дней;
лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: по 500 мг (1 таблетка) Вальтрекса 2 раза в сутки.
Лечение рецидивов заболевания длится 3 или 5 дней. При первичном эпизоде, который может протекать тяжело, лечение следует продолжить от 5 до 10 дней. Начинать лечение необходимо как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу после появления первых симптомов. Вальтрекс может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.
Альтернативно для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Вальтрекса является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки на протяжении 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клиническую эффективность лечения.
Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов губного герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: больным с нормальным иммунным статусом назначают 500 мг (1 таблетка) Вальтрекса 1 раз в сутки;
больным с иммуннодефицитом назначается доза 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса: взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом с генитальным герпесом, у которых отмечают 9 или менее обострений заболевания в течение года, Вальтрекс назначают инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни: взрослые и подростки в возрасте старше 12 лет: Вальтрекс назначают в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высокой степенью риска.
Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек: необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.
Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний.
Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes zoster, лечение, профилактика и уменьшение передачи инфекции, вызванной вирусом простого герпеса:
Терапевтическое показание Клиренс креатинина, мл/мин Доза Вальтрекса
Herpes zoster 15–30 1 г 2 раза в сутки
?15 1 г 1 раз в сутки
Herpes simplex (лечение) ?15 0,5 г 1 раз в сутки
Herpes labialis (лечение) 31–49 1 г 2 раза в сутки на протяжении 1 дня
15–30 0,5 г 2 раза в сутки на протяжении 1 дня
?15 0,5 г однократно
Herpes simplex (профилактика)
• нормальный иммунитет ?15 0,25 г* 1 раз в сутки
• иммунодефицит ?15 0,5 г 1 раз в сутки
Снижение риска передачи вируса при генитальном герпесе ?15 0,25 г* 1 раз в сутки
*Применяется при наличии лекарственной формы препарата в дозе 250 мг.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Вальтрекса, что и пациентам с клиренсом креатинина ?15 мл/мин. Дозы должны быть назначены после проведения гемодиализа.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции:
Клиренс креатинина, мл/мин Доза Вальтрекса
?75 2 г 4 раза в сутки
50–75 1,5 г 4 раза в сутки
25–50 1,5 г 3 раза в сутки
10–25 1,5 г 2 раза в сутки
?10 или диализ 1,5 г 1 раз в сутки
Пациентам, находящимся на гемодиализе, Вальтрекс назначают после проведения процедуры гемодиализа.
Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в период, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует корригировать дозу Вальтрекса.
Дозирование при нарушении функции печени
Нет необходимости в коррекции дозы больным с легкой или умеренной степенью цирроза печени (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и признаками портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозирования, однако клинический опыт применения препарата у этой группы больных ограничен. О применении высоких доз (?4000 мг/сут) см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дети. Данных о применении препарата Вальтрекс у детей нет.
Пациенты пожилого возраста. Доза Вальтрекса требует коррекции во избежание возможных нарушений функции почек (см. Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек). Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.
Передозировка
Симптомы.При передозировке валацикловира сообщалось о случаях возникновения ОПН и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, потерю сознания и кому, отмечали также тошноту и рвоту. Для предупреждения передозировки по невнимательности следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, которым соответственно не была откорректирована доза.
Лечение. Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.
Лекарственное взаимодействие
каких-либо клинически значимых форм лекарственного взаимодействия не выявлено.
Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые применяются одновременно с Вальтрексом и влияют на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови.
Циметидин и пробенецид, которые блокируют канальцевую секрецию при приеме Вальтрекса в дозе 1 г, повышают значение AUC ацикловира путем снижения его почечного клиренса, но при этом необходимость коррекции дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.
Следует соблюдать осторожность, назначая Вальтрекс в высоких дозах (?4 г/сут) одновременно с препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов.
При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессорный препарат, который применяется после трансплантации органов) в плазме крови повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.
Следует придерживаться осторожности также при одновременном назначении Вальтрекса в высоких дозах (?4 г/сут) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).
Побочные действия
приведенные ниже сведения о побочных действиях классифицируются по органам и системам и по частоте возникновения.
По данным клинических исследований
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота.
По данным постлицензионного наблюдения
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопению в основном выявляют у больных с иммунодефицитом.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психических нарушений: редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивной функции; очень редко — возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Приведенные выше симптомы в большинстве случаев имеют обратимый характер, их отмечают в основном у больных с почечной недостаточностью или другими факторами риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных после трансплантации органов, получающих Вальтрекс для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих препарат в более низких дозах.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости: нечасто — одышка.
Со стороны ЖКТ: редко — дискомфорт в брюшной полости, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — обратимое повышение уровня функциональных печеночных тестов, иногда это описывают как гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные высыпания, включая явления фотосенсибилизации; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — нарушение функции почек; очень редко — ОПН, боль в области почек (может ассоциироваться с печеночной недостаточностью).
Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатии, гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, получавших валацикловир в высоких дозах (8000 мг/сут) в течение длительного времени в клинических испытаниях. Эти же явления отмечали у пациентов, которые имеют такие же заболевания, но не лечились валацикловиром.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 30 °C.
Показания
- лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster);
- лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
- лечение лабиального герпеса (губной лихорадки);
- превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
- снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Вальтрекса в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом;
- профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому компоненту препарата Вальтрекс.
Особые указания
Гидратация. Следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости при повышенном риске развития дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста.
Применение при нарушении функции почек и у больных пожилого возраста. Ацикловир выводится через почки, в связи с этим дозу валацикловира следует снизить у пациентов с нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных пожилого возраста при снижении функции почек необходима коррекция дозы. У пациентов с нарушением функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, и они подлежат тщательному наблюдению. Вышеприведенные реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения.
Применение Вальтрекса в более высоких дозах при печеночной недостаточности и трансплантации печени. Данных относительно применения Вальтрекса в более высоких дозах (?4 г/сут) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат в более высоких дозах таким больным. Специальных исследований относительно применения Вальтрекса при трансплантации печени не проводили; однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболевания цитомегаловирусной инфекцией.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса. Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Вальтрексом рекомендуется придерживаться правил безопасного секса.
Период беременности. Данные о применении Вальтрекса в период беременности ограничены. Лечение Вальтрексом в период беременности можно применять только тогда, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода. Проводили наблюдение беременных, (существуют документированные данные по регистру наблюдения), принимающих валацикловир или любую форму ацикловира (активного метаболита валацикловира): 111 и 1246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно принимали валацикловир или любую форму ацикловира в I триместр беременности). По результатам данного наблюдения не было отмечено увеличения количества врожденных дефектов у новорожденных среди беременных, принимавших ацикловир, по сравнению с общей популяцией. Ни один врожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единую причину их возникновения.
Эмбриотоксического и тератогенного воздействия не выявлено по сравнению с контрольной группой пациентов, но учитывая небольшое количество наблюдаемых, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира у беременных сделать нельзя.
Период кормления грудью. Ацикловир, главный метаболит валацикловира, определяется в грудном молоке. Было выявлено, что в результате ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя максимальная концентрация ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 (в среднем 1,4) раза превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет 1,4–2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке — 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль).
В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки с грудным молоком ребенок получит дозу ацикловира около 0,61 мкг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка не определяется.
Рекомендуется с осторожностью назначать Вальтрекс женщинам в период кормления грудью. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем в/в введения в дозах 30 мг/кг/сут.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Вальтрекса.
