Форма выпуска, состав и упаковка
- пор. д/п ин. р-ра 500 мг фл., № 1
- Ванкомицин 500 мг
№ UA/7677/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013
- пор. д/п ин. р-ра 1 г фл., № 1
- Ванкомицин 1 г
№ UA/7677/01/02 от 15.02.2008 до 15.02.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Механизм действия состоит в угнетении синтеза бактериальной стенки за счет угнетения полимеризации гликопептидов и селективном ингибировании синтеза РНК бактерий. Ванкомицин эффективен относительно многих грамположительных бактерий, в том числе Stаphylococcus aureus и Stаphylococcus epidermidis(включая гетерогенные метициллинрезистентные штаммы); стрептококков, в том числе Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы); Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis и энтерококков (например Еntеrococcus faecalis); Clostridium difficile(в том числе токсикогенные штаммы-возбудители псевдомембранозного энтероколита), а также дифтероидов. К ванкомицину in vitro чувствительныListeria mоnocitogenes, Lactobacillus species, Actinomyces species, Clostridium species, Bacillus species. Неактивен in vitro относительно грамотрицательных бактерий, грибов и микобактерий. У ванкомицина отсутствует перекрестная резистентность к другим антибиотикам.
Фармакокинетика. Ванкомицин плохо всасывается в ЖКТ, в связи с чем, как правило, его вводят парентерально. У больных с нормальной функцией почек при многократном в/в введении 1 г ванкомицина (15 мг/кг) (инфузия на протяжении 60 мин) средняя концентрация в плазме крови — около 63 мкг/л определяется непосредственно после завершения инфузии: через 2 ч после инфузии этот показатель составляет около 23 мкг/л, а через 11 ч после инфузии — около 8 мкг/л. Многократные инфузии 500 мг в течение 30 мин создают среднюю концентрацию в плазме крови около 49 мкг/л после окончания инфузии: через 2 ч после инфузии средняя концентрация в плазме крови составляет около 19 мкг/л, а через 6 ч — около 10 мкг/л. Концентрация в плазме крови при многократном введении аналогична таковой при однократном введении.
Средний период полувыведения для ванкомицина из плазмы крови у взрослых с нормальной функцией почек составляет 4–6 ч. Приблизительно 75% введенной дозы ванкомицина выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации в первые 24 ч. Средний плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ч, а средний почечный клиренс — 0,048 л/кг/ч. У больных с анурией средний период полувыведения составляет 7,5 дня. Объем распределения колеблется в диапазоне от 0,3 до 0,43 л/кг. Препарат практически не метаболизируется. Около 60% дозы ванкомицина, введенной внутирибрюшинно во время перитонеального диализа, подвергается системной адсорбции через 6 ч. Концентрация в сыворотке крови 10 мг/л достигается при внутирибрюшинной инъекции ванкомицина в дозе 30 мг/кг массы тела. Эффективного выведения ванкомицина при гемо- и перитонеальном диализе не отмечено; возможно повышение клиренса ванкомицина при гемоперфузии.
Общий системный и почечный клиренс ванкомицина у людей пожилого возраста может снижаться. Как показала ультрафильтрация, при концентрации в сыворотке крови 10–100 мг/л почти 55% введенного ванкомицина связывается с белками плазмы крови.
Дозировка
до начала применения препарата необходимо сделать кожные пробы на переносимость при отсутствии противопоказаний.
Для взрослых рекомендованная концентрация составляет не более 5 мг/мл, скорость введения не более 10 мг/мин. У больных, которым показано ограниченное потребление жидкости, могут применять концентрацию до 10 мг/мл и скорость введения, не превышающую 10 мг/мин.
Пациенты с нормальной функцией почек
Взрослые. Обычно суточная доза составляет 2 г в/в (по 500 мг каждые 6 ч или по 1 г каждые 12 ч). Каждую дозу вводят со скоростью не более 10 мг/мин и на протяжении не менее 60 мин. Концентрация приготовленного р-ра ванкомицина для взрослых не должна превышать 5 мг/мл.
Дети. Новорожденные в возрасте до 7 дней: начальная доза составляет 15 мг/кг, затем 10 мг/кг каждые 12 ч. Новорожденные от 7 дней до 1 мес: начальная доза — 15 мг/кг, затем 10 мг/кг каждые 8 ч.
Дети старше 1 мес: 40 мг/кг/сут, распределенные на отдельные дозы (10 мг/кг), которые вводят каждые 6 ч.
Концентрация приготовленного р-ра ванкомицина для детей не должна превышать 2,5–5 мг/мл. Р-р нужно вводить на протяжении не менее 60 мин.
Максимальная однократная доза для детей составляет 15 мг/кг, максимальная суточная доза (60 мг/кг) не должна превышать суточную дозу для взрослых, которая равна 2 г.
Больные с нарушенной функцией почек и пациенты пожилого возраста
Больным с нарушенной функцией почек необходимо индивидуально подбирать дозу. Для подбора дозы ванкомицина у этой группы больных можно использовать показатель уровня креатинина сыворотки крови. У больных пожилого возраста ванкомицин имеет более низкий клиренс и больший объем распределения. У этой группы подбор дозы целесообразно проводить на основании концентрации ванкомицина в сыворотке крови. У недоношенных детей и у больных пожилого возраста в результате сниженной функции почек может понадобиться значительное снижение дозы. В приведенной ниже таблице указаны дозы ванкомицина в зависимости от клиренса креатинина.
Дозы ванкомицина для больных с нарушенной функцией почек
Клиренс креатинина, мл/мин 100 Доза ванкомицина, мг/24 ч 1,545
Клиренс креатинина, мл/мин 90 Доза ванкомицина, мг/24 ч 1,390
Клиренс креатинина, мл/мин 80 Доза ванкомицина, мг/24 ч 1,235
Клиренс креатинина, мл/мин 70 Доза ванкомицина, мг/24 ч 1,080
Клиренс креатинина, мл/мин 60 Доза ванкомицина, мг/24 ч 925
Клиренс креатинина, мл/мин 50 Доза ванкомицина, мг/24 ч 770
Клиренс креатинина, мл/мин 40 Доза ванкомицина, мг/24 ч 620
Клиренс креатинина, мл/мин 30 Доза ванкомицина, мг/24 ч 465
Клиренс креатинина, мл/мин 20 Доза ванкомицина, мг/24 ч 310
Клиренс креатинина, мл/мин 10 Доза ванкомицина, мг/24 ч 155
Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке крови. Доза, необходимая для поддержки стабильной концентрации препарата, составляет 1,9 мг/кг/24 ч. Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250–1000 мг 1 раз в несколько дней (при клиренсе креатинина 10–50 мл/мин — 1 г каждые 3–7 дней, ?10 мл/мин — 1 г каждые 7–14 дней). При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7–10 дней.
Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления его клиренса можно использовать приведенную ниже формулу (учитывая пол, массу тела и возраст больного).
Полученный клиренс креатинина (мл/мин) является только расчетной величиной. Провести измерение клиренса креатинина нужно немедленно.
Мужчины:
Масса тела (кг) • 140 – возраст (лет)
Клиренс креатинина = ———————————————————————
72 • креатинин плазмы крови (мг/мл/100)
Для женщин вводится коэффициент поправки — 0,85.
Креатинин сыворотки крови должен отражать равновесное состояние функции почек. Иначе расчетная величина клиренса креатинина неприемлема, поскольку дает завышенную оценку реального клиренса у больных со сниженной экскреторной функцией почек (при шоке, тяжелой сердечной недостаточности или олигурии), а также при нарушении нормального соотношения между мышечной массой и общей массой тела (например у больных с ожирением, отеками или асцитом) и при гипокинезии.
Безопасность и эффективность введения ванкомицина интратекально (интралюмбально, интравентрикулярно) не оценивали.
Концентрация ванкомицина в сыворотке может быть определена микробиологическим методом, радиоиммунологическим анализом, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Ванкомицин оказывает раздражающее действие на ткани, его следует вводить только в/в. При в/м введении или экстравазации во время в/в инфузии может развиться некроз мягких тканей.
Приготовление р-ра для инфузий. Во флакон, содержащий 500 мг ванкомицина, добавить 10 мл стерильной воды для инъекций (во флакон 1 г — 20 мл) для получения начального р-ра с концентрацией ванкомицина 50 мг/мл. После разведения флаконы с р-ром препарата могут храниться в холодильнике на протяжении 24 ч.
К полученному начальному р-ру следует добавить как минимум 100 мл растворителя на каждые 500 мг ванкомицина (для 1 г ванкомицина как минимум 200 мл растворителя). В качестве растворителя обычно используют 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций или 5% р-р глюкозы для инъекций. Перед инъекцией приготовленный р-р для парентерального введения нужно проверить визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.
Передозировка
характеризуется усилением выраженности побочных явлений.
В таком случае рекомендуется прекращение приема препарата, симптоматическое лечение.
Ванкомицин плохо выводится методом диализа, с помощью гемоперфузии и гемофильтраци.
Лекарственное взаимодействие
повышает вероятность развития побочных эффектов одновременное применение с анестетиками (эритема, гистаминоподобные приливы и анафилактоидные реакции): усиливает нейро- и нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков, полимиксина В, колистина, биомицина, бацитрацина, цисплатина, а также других нефро- и ототоксичных препаратов.
Несовместимость. Р-р ванкомицина (р-р, приготовленный путем растворения порошка в стерильной воде для инъекций, с дальнейшим разведением 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы) имеет низкое значение рН, что может обусловливать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими компонентами. Р-ры ванкомицина не следует смешивать с другими р-рами, за исключением тех, совместимость с которыми доказана.
Не рекомендуется одновременное применение и смешивание р-ров ванкомицина с хлорамфениколом, кортикостероидами, метициллином, гепарином, аминофиллином, цефалоспориновыми антибиотиками и фенобарбиталом.
Побочные действия
при быстрой в/в инфузии Ванкогена у пациентов может развиться анафилактоидная реакция, проявление которой — кожные реакции.
Быстрое инфузионное введение ванкомицина может также привести к приливу крови к верхней половине тела, что сопровождается артериальной гипотензией и крапивницей на лице, шее, конечностях, спазмом мышц груди и спины. Эти реакции обычно проходят на протяжении 20 мин, но могут удерживаться и на протяжении нескольких часов. Подобные явления возникают редко при медленной инфузии на протяжении минимум 60 мин.
Ото- и нефротоксичность являются наиболее серьезными побочными эффектами, связанными с приемом ванкомицина. В связи с возможностью развития необратимых изменений при появлении шума в ушах терапию следует прекратить.
Тяжелую почечную недостаточность отмечают редко. Почечная недостаточность проявляется повышением уровня креатинина в сыворотке и концентрации мочевины в крови. Может развиваться у пациентов, получающих высокие дозы ванкомицина. В единичных случаях возможно развитие интерстициального нефрита у пациентов, одновременно принимавших аминогликозиды или имевших в анамнезе дисфункцию почек. При отмене Ванкогена функция почек нормализуется и азотемия исчезает у большинства пациентов.
Ванкоген может вызвать обратимую нейтропению, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопению, редко агранулоцитоз.
Со стороны кожи могут отмечать крапивницу, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и васкулит.
Могут также отмечать тошноту, рвоту, диарею. Тяжелая диарея может быть признаком суперинфекции, вызванной устойчивыми микроорганизмами, или псевдомембранозного колита.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Показания
тяжелые инфекции, вызванные метициллинрезистентными штаммами стафилококков. При непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, а также при инфекциях, вызванных другими чувствительными к ванкомицину микроорганизмами.
Эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S. Bovis, энтерококком,S. epidermidis или дифтероидами, период после протезирования клапана сердца; сепсис; остеомиелит; инфекции центральной нервной системы; пневмония; инфекции кожи и мягких тканей.
Противопоказания
гиперчувствительность к ванкомицину; снижение слуха; период беременности (I триместр) и кормления грудью; неврит слухового нерва, почечная недостаточность.
Особые указания
у больных с нарушением функции почек и у лиц пожилого возраста режим дозирования подбирают индивидуально и корректируют с учетом значений клиренса креатинина.
Следует избегать назначения ванкомицина пациентам с нарушением слуха (в том числе в анамнезе). Если назначение препарата таким пациентам необходимо, дозу подбирают в соответствии с уровнем ванкомицина в крови. Сначала снижению слуха может предшествовать шум в ушах. Риск снижения слуха более вероятен у людей пожилого возраста.
У больных с нарушением функции почек и у пожилых пациентов необходимо периодически контролировать состояние функции почек и слуха, определять уровень ванкомицина в сыворотке крови. В связи с опасностью развития некроза окружающих тканей ванкомицин применяют только в/в. С этой целью препарат вводят в форме разбавленного р-ра поочередно в разные вены.
Назначение препарата во II–III триместр беременности возможно только по жизненным показаниям.
Период беременности и кормления грудью. Не известно, оказывает ли Ванкоген негативное действие на плод. Его необходимо назначать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Для снижения риска токсического действия на плод необходим тщательный контроль за концентрацией ванкомицина в сыворотке крови.
Ванкомицин проникает в грудное молоко, поэтому нужно с осторожностью назначать его в период кормления грудью. В связи с возможностью развития побочных реакций нужно принять решение о временном прекращении кормления грудью на период лечения матери, учитывая при этом необходимость применения препарата для матери.
Дети. При введении ванкомицина детям раннего возраста (особенно недоношенным) целесообразно убедиться в наличии необходимой концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови. Одновременное применение ванкомицина и анестетиков у детей сопровождается гиперемией.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения препаратом может снижаться способность к концентрации внимания, что нужно учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы со сложными механизмами.
