Форма выпуска, состав и упаковка
- имплантат 50 мг фл., № 1
- имплантат 50 мг фл., + шприц-аппликатор, № 1
- Гистрелина ацетат 50 мг
№ UA/9953/01/01 от 25.08.2009 до 25.08.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Гистрелин — это синтетический аналог естественного ЛГРГ. После имплантации Вантаса гистрелин высвобождается в ткань и вызывает угнетение секреции гипофизом ЛГ, которое в свою очередь ведет к снижению концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин. Этот эффект является обратимым при прекращении терапии. В начале лечения Вантас, как и другие агонисты ЛГРГ, может временно повышать концентрацию тестостерона в плазме крови.
Спустя 1 мес после имплантации концентрация тестостерона снижается к посткастрационному пределу и остается сниженной весь период нахождения имплантата в организме. Такое угнетение приводит к регрессии опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению состояния у большинства пациентов.
Имплантат вводят п/к и он остается в месте введения в течение 12 мес. Действующее вещество высвобождается через гидрогелевый резервуар в дозе приблизительно 50 мкг гистрелина в сутки.
Гидрогелевый резервуар имплантата определяет скорость диффузии гистрелина в окружающую среду с водной основой. Гидрогель нерастворим, по своему составу подобен жировой ткани, что обусловливает его биосовместимость, поскольку уменьшает механическое раздражение окружающих клеток и тканей. Кроме того, он демонстрирует слабое поверхностное натяжение in vivo, благодаря чему снижается способность белков к абсорбции и накоплению на поверхности имплантата. Это имеет значение для предупреждения развития тромбоза и процессов биологического отторжения.
Фармакокинетика. Абсорбция. После п/к введения 1-го имплантата Вантас (50 мг гистрелина) у пациентов с локально прогрессирующим раком предстательной железы (n=17) максимальная концентрация гистрелина в плазме крови (1,10±0,375 нг/мл) отмечалась в среднем через 12 ч. О длительном п/к высвобождении свидетельствовал уровень препарата в плазме крови, который поддерживался в течение всего 52-недельного периода действия препарата. Средняя концентрация гистрелина в плазме крови в конце 52-недельного периода действия препарата составляла 0,13±0,065 нг/мл. Концентрация гистрелина в плазме крови спустя 8 нед после введения 2-го имплантата была сравнима с уровнем, который отмечался в тот же период после введения 1-го имплантата.
Средняя скорость п/к высвобождения действующего вещества из имплантата (n=41), которую подсчитывали по остаточному уровню действующего вещества в плазме крови, составляла 56,7±7,71 мкг/сут в течение 52-недельного периода действия препарата. Относительная биодоступность имплантата Вантас у пациентов с раком предстательной железы с нормальной функцией почек и печени, составляла 92% в сравнении с п/к болюсной дозой у здоровых мужчин-добровольцев. Концентрация гистрелина в плазме крови была пропорциональна дозе после введения 1, 2 или 4 имплантатов Вантас по 50 мг (50, 100 или 200 мг в форме гистрелина ацетата) 42 больным раком предстательной железы.
Распределение. Объем распределения гистрелина после введения п/к болюсной дозы (500 мкг) у здоровых взрослых добровольцев составлял 58,4±7,86 л. Количество несвязанного препарата в плазме крови, которое измерялось in vitro, составило 29,5±8,9% (среднее значение ± SD).
Биотрансформация. В исследовании метаболизма препарата in vitro с применением гепатоцитов человека был установлен единственный метаболит гистрелина, который образуется в результате С-терминального деалкилирования. Пептидные фрагменты, появляющиеся в результате гидролиза, также являются вероятными метаболитами. После введения п/к болюсной дозы здоровым добровольцам клиренс гистрелина составлял 179±37,8 мл/мин, а заключительный период полувыведения — 3,92±1,01 ч. Клиренс гистрелина после введения имплантата Вантас по 50 мг (в форме гистрелина ацетата) у 17 пациентов с раком предстательной железы составлял 174±56,5 мл/мин.
Выведение. Исследований выведения действующего вещества при применении имплантатов Вантас по 50 мг не проводили.
ЛГ возвращался к нормальному уровню в течение 1–6 нед после удаления имплантата. Уровень тестостерона также возвращался к нормальным пределам в течение 2 нед после нормализации уровня ЛГ, что указывало на обратимое ингибирование.
Почечная недостаточность. При сравнении средних концентраций гистрелина в плазме крови у 42 пациентов с раком предстательной железы и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 15–60 мл/мин), и у 92 пациентов без почечной или печеночной недостаточности уровни были приблизительно на 50% выше у пациентов с почечной недостаточностью (0,392 нг/мл против 0,264 нг/мл). Наблюдаемое повышение концентрации гистрелина было прямо пропорционально степени тяжести почечной недостаточности.
Отсутствуют данные в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Данные изменения концентрации гистрелина расцениваются как следствие почечной недостаточности и не считаются клинически значимыми, поэтому в коррекции дозы нет необходимости.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику гистрелина изучено недостаточно.
Дозировка
рекомендуемая доза Вантаса составляет 1 имплантат на 12 мес. Имплантат устанавливают п/к на внутренней поверхности плеча. Каждые сутки в организм высвобождается в среднем 50 мкг гистрелина ацетата.
Через 12 мес лечения имплантат следует удалить. Одновременно с удалением имплантата следует установить новый имплантат для продолжения лечения.
Для процедуры введения и последующего удаления имплантата следует использовать стерильные перчатки и соблюдать правила асептики, чтобы снизить риск развития инфекции.
Определение участка введения. Пациент должен лежать на спине, не ведущая рука (то есть левая рука у пациента-правши) должна быть согнута так, чтобы был доступ к внутренней поверхности плеча. Руку следует подпереть подушками так, чтобы пациент мог легко удерживать ее в такой позиции. Оптимальный участок для введения расположен приблизительно на середине расстояния от плечевого до локтевого сустава в складке между дву- и трехглавой мышцей плеча.
Подготовка прибора для имплантации. Прибор для имплантации готовят перед подготовкой участка введения. Необходимо достать прибор для имплантации из стерильного пакета. Прибор оснащен канюлей, удлиненной на всю длину. Это проверяют, контролируя позицию зеленой кнопки обратного хода. Эта кнопка должна быть полностью выставлена вперед по направлению к канюле, в сторону от ручки.
Удалить металлическую крышку со стеклянного флакона, удалить резиновую пробку и с помощью зажима типа «Москит» ухватить один из кончиков имплантата. Следует избегать сжатия или зажимания средней части имплантата, чтобы не допустить нарушения его формы. Вставить имплантат в прибор для имплантации. Имплантат будет расположен в канюле таким образом, что на дне среза будет виден лишь его кончик.
Введение имплантата. Обработать участок введения р-ром повидон-йода при помощи тампона и обложить место хирургического вмешательства стерильными салфетками.
Обезболивание. Вначале провести пробу на переносимость лидокаина/адреналина. Ввести соответствующее количество анестетика, начиная с планируемого участка разреза и далее, инфильтрируя мягкие ткани на всю длину имплантата — 32 мм.
Разрез. При помощи скальпеля сделать неглубокий разрез кожи длиной 2–3 мм на внутренней поверхности плеча перпендикулярно длине двуглавой мышцы плеча.
Введение. Держать прибор для имплантации следует за ручку. Ввести кончик прибора в разрез таким образом, чтобы срез канюли был направлен вверх, ввести прибор п/к до линии, отмеченной на канюле. Чтобы удостовериться в том, что прибор расположен п/к, нужно следить за тем, чтобы по ходу введения прибора для имплантации визуально приподнималась кожа. Следует убедиться в том, что прибор для имплантации не проник в мышечную ткань.
Удерживая прибор на месте, одновременно перенести большой палец на зеленую кнопку обратного хода. Нажать на кнопку, чтобы снять блокировку, потом оттянуть кнопку назад до упора, удерживая прибор на месте. Канюля выйдет из разреза, оставляя имплантат в подкожной клетчатке. Вынуть прибор для имплантации из разреза. Правильность установки имплантата можно проверить путем пальпации.
Примечание. Нельзя продвигать прибор глубже после введения во избежание нарушения целостности имплантата. Если необходимо начать процедуру заново, следует вынуть прибор, ухватить имплантат за кончик, чтобы достать его, установить кнопку обратного хода в максимальное переднее положение, перезарядить имплантат и начать процедуру заново.
Закрытие разреза. Закрыть разрез с помощью 1–2 швов (на выбор) с узлами, направленными внутрь разреза. Наложить тонкий слой мази с антибиотиком непосредственно на разрез. Закрыть разрез 2 хирургическими пластырями. Наложить на разрез марлевую прокладку размером 10х10 см и закрепить бинтом.
Процедура удаления и введения нового имплантата. Имплантат Вантас удаляют через 12 мес лечения.
Размещение имплантата. Место размещения имплантата можно определить путем пальпации участка в области разреза, сделанного 12 мес назад. Обычно имплантат можно легко пропальпировать. Необходимо нажать на дистальный кончик имплантата, чтобы определить положение проксимального кончика относительно старого разреза. Если определение места размещения имплантата затруднено, можно воспользоваться УЗИ мягких тканей плеча. Если место размещения имплантата невозможно определить при помощи УЗИ, следует воспользоваться компьютерной или магнитно-резонансной томографией.
Подготовка участка для введения имплантата. Положение пациента и подготовка участка для имплантации такие же, как и для первой имплантации. Обработать участок введения р-ром повидон-йода при помощи тампона и обложить место хирургического вмешательства стерильными салфетками.
Обезболивание. Вначале провести пробу на переносимость лидокаина/адреналина, затем нажать вниз на кончик имплантата, который расположен дистальнее первого разреза. Ввести соответствующее количество лидокаина/адреналина около разреза, потом продвинуть иглу ниже имплантата по всей его длине, постоянно вводя небольшое количество анестетика в кожу.
Анестетик поднимет имплантат в мезодерме. Если необходимо ввести новый имплантат, существует 2 варианта: или поместить имплантат в том же «кармане», что и предыдущий, или, используя тот же разрез, ввести имплантат в противоположном направлении. При размещении имплантата в противоположном направлении перед эксплантацией необходимо ввести анестетик вдоль длины нового имплантата.
Разрез/эксплантация. С помощью скальпеля сделать разрез длиной 2–3 мм около кончика имплантата и глубиной приблизительно 1–2 мм. Обычно кончик имплантата видно через тонкую псевдокапсулу ткани. Если имплантат не виден, следует нажать на дистальный кончик имплантата и промассажировать его по направлению к разрезу. Осторожно сделать надрез на псевдокапсуле, чтобы открыть кончик имплантата. Захватить кончик с помощью зажима типа «Москит» и вынуть имплантат. При введении нового имплантата следует руководствоваться указаниями относительно начального введения. Новый имплантат можно ввести через тот же разрез. Можно использовать другую руку для введения нового имплантата.
Передозировка
данных в отношении передозировки препарата нет.
Лекарственное взаимодействие
исследований фармакокинетического взаимодействия Вантаса с другими лекарственными средствами не проводили.
Лечение гистрелином приводит к угнетению гипофизарно-гонадной системы, что необходимо учитывать при диагностическом исследовании гипофизарной/гонадотропной и гонадной функций, проведенном во время или после терапии гистрелином.
Побочные действия
классифицированы по частоте возникновения: очень часто (?1/10); часто (?1/100, но ?1/10); редко (?1/1000, но ?1/100); иногда (?1/10 000, но ?1/1000).
Инфекционного и инвазивного характера: редко — инфекции кожи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — анемия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто — увеличение массы тела, гипергликемия; редко — гипертестостеронемия, уменьшение массы тела, задержка жидкости в организме, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, повышенный аппетит.
Психические расстройства: часто — депрессия, снижение либидо, диссомния.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль; редко — тремор, летаргия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ощущение приливов крови (ожидаемая реакция при гипотестостеронемии); часто — гиперемия; редко — тахикардия, желудочковая экстрасистолия, гематомы.
Со стороны органов дыхания: часто — одышка при физической нагрузке.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, нарушение функции печени; редко — тошнота, дискомфорт в животе, повышение уровня АсАТ, ЛДГ в плазме крови.
Со стороны кожи: часто — гипертрихоз; редко — зуд, гипергидроз (особенно в ночное время).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия, боль в конечностях; редко — боль в области спины, шеи, миоспазм, мышечные инфильтраты.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — поллакиурия, нарушение функции почек, задержка мочи; редко — почечная недостаточность, нефролитиаз, дизурия, гематурия, снижение клиренса креатинина.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, атрофия яичек, гинекомастия (ожидаемые эффекты при гипотестостеронемии); редко — сексуальная дисфункция, боль в груди, повышенная чувствительность молочных желез, зуд половых органов (у мужчин), повышение уровня кислотной фосфатазы в предстательной железе.
Общие и местные реакции: часто — астения, общая слабость, повышенная чувствительность; эритема, боль и гиперестезия в месте введения; редко — недомогание, ощущение холода, раздражительность; периферический отек и кровоподтеки в месте введения, окклюзия стента, воспаление.
Также может возникать остеопороз у мужчин после орхиэктомии или терапии агонистом/аналогом ЛГРГ.
Условия и сроки хранения
Имплантат: в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C. Не замораживать!
Устройство для имплантации: в защищенном от света месте при температуре 20–25 °C. Не хранить в холодильнике и не замораживать!
Показания
паллиативное лечение локально прогрессирующего рака предстательной железы.
Противопоказания
повышенная чувствительность к гистрелину или к любому из вспомогательных веществ имплантата, гонадотропин-РГ (ГРГ), агонистам/аналогам ГРГ или стеариновой кислоте. Также сообщалось об анафилактических реакциях на синтетические ЛГРГ или их агонисты/аналоги.
Вантас не применяют у женщин и детей ввиду отсутствия данных в отношении безопасности и клинической эффективности.
Особые указания
гистрелин вызывает временное повышение концентрации тестостерона в плазме крови в течение 1-й недели лечения. У пациентов может отмечаться ухудшение симптомов или развитие новых (артралгия, боль в костях, нейропатия, гематурия, обструкция просвета мочеточника или мочевого пузыря). Пациенты с метастатическими поражениями позвоночника и/или обструкцией мочевыводящих путей должны находиться под постоянным наблюдением в течение первых недель терапии. Следует рассмотреть необходимость применения у таких пациентов антиандрогенов с профилактической целью. При возникновении компрессии спинного мозга или почечной недостаточности следует начать стандартную терапию этих осложнений.
Установка имплантата является хирургической процедурой. Следует четко придерживаться рекомендаций по введению и удалению имплантата, чтобы снизить риск развития осложнений и отторжения имплантата.
Если сложно определить местонахождение имплантата с помощью пальпации, можно воспользоваться УЗИ или компьютерной томографией. Реакцию на лечение Вантасом следует контролировать с помощью регулярного измерения концентрации тестостерона и специфического антигена предстательной железы в плазме крови, особенно в случаях, когда не была достигнута ожидаемая клиническая или биохимическая реакция на лечение.
Результаты определения тестостерона в плазме крови зависят от метода исследования; для принятия правильного клинического и терапевтического решения рекомендуется учитывать тип и точность методологии количественного определения.
Контейнер лекарственного средства содержит латексный каучук, что может быть причиной развития тяжелых аллергических реакций.
Нарушение функции печени и/или почек. Применение Вантаса у пациентов с нарушением функции печени исследовано недостаточно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Применение Вантаса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и раком предстательной железы не исследовалось.
Период беременности и кормления грудью. Вантас не предназначен для применения у женщин. Исследований применения препарата в период беременности и кормления грудью не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Исследований не проводили.
