Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 5 мг, № 10, № 30
- Солифенацина сукцинат 5 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат, опадри желтый.
№ UA/3763/01/01 от 09.11.2005 до 09.11.2010
- табл. п/о 10 мг, № 10, № 30
- Солифенацина сукцинат 10 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат, опадри розовый.
№ UA/3763/01/02 от 09.11.2005 до 09.11.2010
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. В исследованиях in vitroи in vivo установлено, что солифенацин является конкурентным специфическим антагонистом холинергических рецепторов преимущественно М3-подтипа. Солифенацин имеет низкое сродство к другим рецепторам и ионным каналам.
Терапевтический эффект препарата, который изучали в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, был отмечен уже на 1-й неделе лечения и стабилизировался на протяжении следующих 12 нед лечения. Максимальный эффект препарата может отмечаться уже через 4 нед. Эффективность препарата при длительном применении сохраняется.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После приема внутрь максимальная концентрация солифенацина в плазме крови достигается через 3–8 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови не зависит от дозы препарата. Значение максимальной концентрации и AUC увеличивается пропорционально дозе в промежутке 5–40 мг. Абсолютная биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на значения максимальной концентрации и AUC. Объем распределения солифенацина после в/в введения около 600 л.
Распределение. Солифенацин в значительной степени (почти на 98%) связывается с белками плазмы крови, главным образом с ?1-кислым гликопротеином.
Метаболизм. Солифенацин активно метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450 3А4 (CYP 3A4). Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/ч, конечный период его полувыведения 45–68 ч. После перорального применения препарата в плазме крови, кроме солифенацина, были идентифицированы один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивные метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).
Экскреция. После однократного введения 10 мг 14C-меченного солифенацина приблизительно 70% радиоактивной метки определяется в моче и 23% — в кале. С мочой в виде неизмененной активной субстанции выводится приблизительно 11% радиоактивной метки; приблизительно 18% — в виде метаболита N-оксида, 9% — метаболита 4R-гидрокси-N-оксида и 8% — 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).
В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика препарата линейная.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.
Возраст. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных. Установлено, что экспозиция солифенацина (при приеме в дозе 5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была подобной у здоровых лиц пожилого (65–80 лет), молодого и зрелого возраста (моложе 55 лет). Средняя скорость абсорбции, выраженная в виде времени достижения максимальной концентрации, была несколько ниже, а конечный период полувыведения приблизительно на 20% продолжительнее у лиц пожилого возраста. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.
Пол и раса. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола и расы пациента.
Почечная недостаточность. AUC и максимальная концентрация солифенацина у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — повышение максимальной концентрации составляет приблизительно 30%, AUC — свыше 100%, период полувыведения — более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и солифенацина. Фармакокинетика препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.
Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) значение максимальной концентрации не изменяется, AUC увеличивается на 60%, а период полувыведения — вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Дозировка
рекомендованная доза для взрослых — 5 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, запивая жидкостью. При необходимости доза может быть повышена до 10 мг 1 раз в сутки.
Передозировка
Симптомы. Передозировка солифенацина сукцината потенциально может привести к возникновению тяжелых антихолинергических эффектов. Наивысшая доза солифенацина сукцината, случайно принятая одним пациентом, составляла 280 мг; на протяжении 5 ч отмечали изменения психики, не требующие госпитализации.
Лечение. В случае передозировки солифенацина сукцината пациенту необходимо принять активированный уголь. Может быть показано промывание желудка, если оно выполнено на протяжении 1 ч, но не следует вызывать рвоту.
Симптомы других антихолинергических эффектов необходимо лечить таким образом:
– тяжелые антихолинергические эффекты со стороны ЦНС, такие, как галлюцинации или повышенная возбудимость, — применяют физостигмин или карбахол;
– судороги или повышенная возбудимость — применяют бензодиазепины;
– дыхательная недостаточность — применяют ИВЛ;
– тахикардия — применяют блокаторы ?-адренорецепторов;
– задержка мочеиспускания — применяют катетеризацию;
– мидриаз — применяют глазные капли, например, пилокарпин и/или размещают пациента в темной комнате.
Как и в случае передозировки другими антихолинергическими средствами, особое внимание следует уделять больным с установленным риском удлинения интервала QT (при гипокалиемии, брадикардии, при одновременном применении препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердца (ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность).
Лекарственное взаимодействие
одновременный прием других лекарственных средств с антихолинергическими свойствами может оказывать более выраженное терапевтическое действие, а также проявлять более выраженные побочные эффекты. После прекращения приема Везикара до назначения других средств с холинолитическим действием следует выдержать интервал около 1 нед.
Терапевтический эффект солифенацина может быть снижен при одновременном приеме агонистов холинергических рецепторов. Солифенацин может снижать эффективность стимуляторов моторики ЖКТ (метоклопрамид, цизаприд).
При одновременном приеме кетоконазола или других активных ингибиторов фермента CYP 3A4 (например ритонавира, нелфинавира, итраконазола) дозу Везикара необходимо снизить до 5 мг.
Одновременное введение солифенацина и активного ингибитора фермента CYP 3A4 противопоказано пациентам с тяжелой почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью.
Поскольку солифенацин метаболизируется ферментом CYP 3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами этого фермента (например верапамилом, дилтиаземом) и индукторами фермента CYP 3A4 (например рифампицином, фенитоином, карбамазепином).
Не отмечено фармакокинетического взаимодействия солифенацина с комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Везикар не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
Побочные действия
при применении Везикара возможны побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием солифенацина, которые, как правило, слабо- или умеренно выражены и дозозависимы. Наиболее частый побочный эффект — сухость во рту, которая, как правило, слабо выражена, и только в единичных случаях требует отмены препарата.
Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — тошнота, диспепсия, запор, боль в животе; нечасто — сухость слизистой оболочки глотки, гастро-эзофагеальный рефлюкс; редко — непроходимость толстого кишечника, копростаз; очень редко — рвота*.
Психические нарушения: очень редко — галлюцинации*.
Со стороны ЦНС: нечасто — сонливость, нарушение вкуса; очень редко — головокоужение*, головная боль*.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения (нарушение аккомодации), нечасто: сухость глаз.
Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей, цистит.
Общие нарушения: нечасто — повышенная утомляемость, отек нижних конечностей.
Со стороны респираторной системы: нечасто — сухость слизистой оболочки полости носа.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сухость кожи; очень редко — мультиформная эритема*, зуд*, сыпь*, крапивница*, ангионевротический отек*.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — затрудненное мочеиспускание; редко — задержка мочи.
* — пострегистрационные наблюдения.
Есть сообщения о случаях возникновения удлинения интервала QT на ЭКГ и трепетания-фибрилляции желудочков сердца при применении солифенацина в пострегистрационный период.
Поскольку эти спонтанные сообщения поступали со всего мира в пострегистрационный период, частота сообщений и роль солифенацина в этом случае не может быть достоверно установлена.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
ургентное (императивное) недержание мочи, учащенное мочеиспускание и ургентные (императивные) позывы к мочеиспусканию, характерные для пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.
Противопоказания
повышенная чувствительность к солифенацину или другим компонентам препарата, задержка мочи, тяжелые заболевания ЖКТ (включая токсический мегаколон), тяжелая миастения, закрытоугольная глаукома, проведение гемодиализа, тяжелая печеночная, тяжелая почечная или печеночная недостаточность средней степени тяжести и при одновременном лечении активными ингибиторами цитохрома CYP 3A4 (например кетоконазолом).
Особые указания
перед началом лечения препаратом необходимо установить вероятность других причин учащенного мочеиспускания (заболевание почек, сердечная недостаточность или др.). Если выявлена инфекция мочевых путей, следует начать соответствующую антибактериальную терапию.
Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с клинически значимой обструкцией отверстия мочевого пузыря, обструктивными заболеваниями ЖКТ, нарушениями моторики ЖКТ, тяжелой почечной (клиренс креатинина ?30 мл/мин) и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью; доза для этих пациентов не должна превышать 5 мг), вегетативной нейропатией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и желудочно-пищеводным рефлюксом и/или одновременным приемом препаратов, способных вызвать или усилить эзофагит (например бисфосфонаты), при одновременном применении активного ингибитора CYP 3A4 (например кетоконазола).
Не следует назначать препарат пациентам с врожденным нарушением чувствительности к галактозе, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей отмечали у нескольких пациентов при применении солифенацина сукцината. При развитии ангионевротического отека применение солифенацина сукцината следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию и/или принять необходимые меры.
Эффект от применения препарата отмечают уже на 1-й неделе лечения, однако максимальный эффект достигается через 4 нед терапии.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовали, поэтому Везикар не следует применять у этой категории пациентов.
Период беременности и кормления грудью. Нет клинических данных о применении солифенацина в период беременности, однако в экспериментальных исследованиях не выявлено прямого неблагоприятного действия на фертильность, развитие эмбриона/плода или течение родов. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении препарата у беременных.
Нет данных об экскреции солифенацина с грудным молоком, поэтому применение Везикара в период кормления грудью не рекомендуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Поскольку препарат подобно другим антихолинергическим средствам может вызвать снижение остроты зрения, головокружение, сонливость и повышенную утомляемость, его применение может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
