Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. 200 мг, № 60, № 100
- Невирапин 200 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, повидон, крахмалгликолят натрия, аэросил, магния стеарат.
№ UA/2646/01/01 от 25.01.2005 до 25.01.2010
- сусп. д/внутр. прим. 50 мг/5 мл фл. 20 мл, с дозир. шприцем
- сусп. д/внутр. прим. 50 мг/5 мл фл. 240 мл, с дозир. шприцем
- Невирапин 50 мг/5 мл
Прочие ингредиенты: карбомер, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид, вода очищенная.
№ UA/2646/02/01 от 15.12.2005 до 15.12.2010
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Невирапин прямо связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического центра энзима. Активность невирапина не связана с матричными или нуклеозидными трифосфатами. ВИЧ-2 обратная транскриптаза и эукариотические ДНК-полимеразы (такие как ДНК-полимеразы человека ?, ?, ?, s) не ингибируются невирапином.
При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые будут назначать в комбинации с невирапином, следует учитывать достоверность перекрестной резистентности. При прекращении курса лечения антиретровирусными препаратами, включающими невирапин, необходимо учитывать значительную продолжительность периода полувыведения невирапина; при одновременном прекращении приема антиретровирусных препаратов, продолжительность периода полувыведения которых короче, чем у невирапина, низкие концентрации невирапина в плазме крови могут удерживаться на протяжении недели и более и, как следствие, может развиться резистентность.
Фармакокинетика у взрослых. Невирапин хорошо всасывается в ЖКТ (более 90%). Максимальная концентрация в плазме крови 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль) достигается через 4 ч после однократного приема в дозе 200 мг. После повторного приема максимальная концентрация невирапина повышается линейно в диапазоне доз 200–400 мг/сут. Равновесное состояние при концентрации невирапина 4,5±1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль) достигается при приеме в дозе 400 мг/сут.
На абсорбцию невирапина не влияет прием пищи, антацидов или лекарственных средств.
Невирапин является высоколипофильным и практически неионизированным соединением при физиологических значениях рН. После в/в введения здоровым добровольцам выявлено широкое распределение в организме, объем распределения невирапина составил 1,21±0,09 л/кг.
Невирапин легко проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Около 60% препарата связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций 1–10 мкг/мл.
Концентрация невирапина в СМЖ составляет 45% (+5%) концентрации в плазме крови; это соотношение приблизительно равно фракции, которая не связывается с протеинами плазмы крови.
Невирапин интенсивно биотрансформируется с участием цитохрома Р450 с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Исследования in vitro с микросомами печени человека выявили, что окисление невирапина осуществляется главным образом изоэнзимами Р450 группы CYP 3A, хотя определенную роль могут играть другие изоэнзимы. Около 81,3±11,1% препарата выводится с мочой (более 80% — в виде глюкуронидных конъюгатов гидроксилированных метаболитов), 10,1±1,5% — с калом. В неизмененном виде выводится не более 3% общей дозы препарата.
Невирапин является индуктором энзимов цитохрома Р450 печени.
При продолжении лечения в дозе 200–400 мг в сутки на протяжении 2–4 нед фармакокинетика характеризуется повышением клиренса невирапина приблизительно в 1,5–2 раза по сравнению с однократным приемом. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению периода полувыведения невирапина приблизительно с 45 ч при разовой дозе до 25–30 ч после многократного применения в дозе 200–400 мг в сутки.
Несмотря на то что у женщин объем распределения невирапина несколько выше по сравнению с таковым у мужчин, не отмечена существенная разница в концентрациях невирапина в плазме крови после введения однократной или повторных доз. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых не зависит от возраста (в диапазоне 19–86 лет) или расы.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (незначительная, умеренная, тяжелая) не приводит к значимому изменению фармакокинетики Вирамуна, однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализа, на протяжении 1 нед экспозиции отмечали уменьшение AUC Вирамуна на 43,5%. Также выявляли накопление в плазме крови метаболитов гидроксиневипарина. Для компенсации эффекта диализа на клиренс Вирамуна целесообразным является дополнительный прием в дозе 200 мг после каждого сеанса диализа. Во всех остальных случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина ?20 мл/мин коррекции дозы Вирамуна не требуется.
Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью незначительно выраженной и средней степени по классификации по шкале Чайлд-Пью, не нуждаются в коррекции дозы Вирамуна, однако у больных с асцитом существует опасность кумуляции невирапина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика у детей. Клиренс невирапина у детей с учетом массы тела достигает максимального значения в возрасте 1 года–2 лет, а в дальнейшем снижается. Кажущийся клиренс невирапина с поправкой на массу тела у детей в возрасте до 8 лет приблизительно вдвое больше, чем у взрослых. Период полувыведения после установления дозы составил 25,9±9,6 ч. При продолжительном приеме препарата среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе в зависимости от возраста составило от 2 мес до 1 года — 32 ч, 1 года–4 лет — 21 ч, 4–8 лет — 18 ч, старше 8 лет — 28 ч.
Дозировка
Взрослые. Рекомендуемая доза Вирамуна — 1 таблетка 200 мг в сутки внутрь ежедневно в течение первых 14 дней (следует придерживаться такого дозирования в начальный период, поскольку установлено, что это снижает частоту появления кожной сыпи); затем по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.
Дети. Рекомендуемая доза Вирамуна в виде таблеток или суспензии для приема внутрь у детей в возрасте от 2 мес до 8 лет — 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем по 7 мг/кг 2 раза в сутки. У детей в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед, а затем по 4 мг/кг 2 раза в сутки. Общая суточная доза для пациентов любого возраста не должна превышать 400 мг.
Общие замечания: пациенту следует сообщить о необходимости ежедневного применения Вирамуна. Если прием препарата был пропущен, следующую дозу не следует удваивать, но ее необходимо принять как можно скорее.
Перед назначением терапии Вирамуном, а также в продолжение терапии с определенными интервалами следует проводить биохимическое исследование, включая контроль функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам, у которых на протяжении 14-дневного начального периода приема суточной дозы в 200 мг появилась кожная сыпь, нельзя повышать дозу до исчезновения сыпи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты, прекратившие прием Вирамуна более чем на 7 дней, должны снова начать прием препарата в рекомендованных дозах, принимая 200 мг (4 мг/кг/сут для детей) 1 раз в сутки (начальный период) и затем 1 таблетку 200 мг (4 или 7 мг/кг 2 раза в сутки — для детей) 2 раза в сутки.
Предотвращение передачи ВИЧ от матери ребенку. Рекомендуемый режим дозирования для матери: однократно 200 мг как можно раньше во время родов. Новорожденный: однократная доза
Вирамуна суспензии для применения внутрь 2 мг/кг перорально на протяжении 72 ч после рождения. Если мать приняла дозу Вирамуна ранее чем за 2 ч до родов, ребенку грудного возраста препарат назначают немедленно после рождения в дозе 2 мг/кг и повторно в той же дозе в течение 24–72 ч после приема первой дозы.
Лекарственное взаимодействие
доказано, что Вирамун является индуктором печеночных энзимов цитохрома Р450 (CYP 3A, CYP 2B) и может приводить к снижению концентрации в плазме крови других препаратов, которые применяются одновременно и интенсивно метаболизируются CYP 3A или CYP 2B. При этом может возникнуть необходимость в коррекции доз назначаемых сочетанно препаратов.
Может возникнуть потребность в коррекции дозы при одновременном назначении следующих препаратов.
Нуклеозидные аналоги: в случае назначения невирапина в комбинации с зидовудином, диданозином или залцитабином корректировать дозу нет необходимости. При применении ламивудина с Вирамуном оказалось, что последний не индуцирует клиренс ламивудина.
Ненуклеозидные аналоги: фармакокинетические показатели стабильной концентрации невирапина не изменяются при одновременном применении эфавиренза. Однако уровень концентрации эфавиренза снижается при приеме невирапина.
Саквинавир: одновременное применение невирапина и саквинавира (твердые желатиновые капсулы) приводит к среднему снижению на 38% AUC для саквинавира и недостоверному изменению содержания невирапина в плазме крови. Клиническая значимость такого взаимодействия не известна, но может быть целесообразным повышение дозы саквинавира.
Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира (мягкие гелевые капсулы) при приеме 100 мг ритонавира оказалось умеренным и клинически недостоверным.
Ритонавир: при приеме Вирамуна в комбинации с ритонавиром в коррекции дозы нет необходимости.
Индинавир: нет каких-либо определенных клинических выводов относительно потенциального влияния невирапина и индинавира при одновременном применении. Когда индинавир принимают в дозе 200 мг 2 раза в сутки, необходимо рассмотреть возможность повышения дозы индинавира до 1 мг каждые 8 ч.
Нелфинавир: не выявлены достоверные изменения фармакокинетических параметров нелфинавира при сочетанном применении с Вирамуном.
Лопинавир/ритонавир: невирапин при приеме с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза в сутки приводит к снижению среднего показателя AUC на 27% и снижению максимальной и минимальной концентрации в сыворотке крови соответственно на 22 и 55%.
Рекомендуется повышать дозу лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза в сутки (4 капсулы).
При комбинированном применении с невирапином, если у пациентов в возрасте от 6 мес до 12 лет клинически можно ожидать снижения чувствительности к лопинавиру/ритонавиру, необходимо повысить дозу лопинавира/ритонавира до 13/3,25 мг/кг для детей с массой тела 7–15 кг; 11/2,75 мг/кг — для детей с массой тела 15–45 кг; до максимального уровня 533/133 мг — для детей с массой тела 45 кг 2 раза в сутки.
При комбинированном применении невирапина с любыми ингибиторами протеаз оснований для беспокойства относительно повышения риска применения Вирамуна не отмечено.
Кетоконазол: кетоконазол и невирапин не следует назначать одновременно. Влияние невирапина на итраконазол не известно.
Флуконазол: в связи с риском увеличения выраженности действия невирапина следует быть осторожными, если эти лекарственные средства принимают одновременно; при этом необходимо обеспечить строгий контроль за состоянием пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не выявлено.
Антикоагулянты: при сопутствующем применении этих препаратов концентрация варфарина в плазме крови может измениться, при этом существует вероятност
Побочные действия
взрослые: кроме кожной сыпи и нарушения функции печени (изменение показателей печеночных трансаминаз) наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с терапией Вирамуном, отмеченными на протяжении всех клинических испытаний, были тошнота, усталость, повышение температуры, головная боль, рвота, диарея, боль в области желудка и миалгия.
Изредка терапия Вирамуном может быть причиной анемии или нейтропении. В отдельных случаях сообщалось об артралгии как об автономном заболевании у пациентов, получающих терапию, в схему которой входил Вирамун.
Наиболее серьезными побочными реакциями были синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся появлением кожной сыпи с такими общими симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия в сочетании с висцеральными повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 нед лечения являются критическим периодом, во время которого больного следует тщательно наблюдать.
Кожа и подкожные ткани. Самым типичным клиническим проявлением токсичности Вирамуна является кожная сыпь. Тяжелые или угрожающие жизни кожные реакции возникают с частотой около 2%. К ним относятся синдром Стивенса — Джонсона (около 0,3%), реже — токсический эпидермальный некролиз, преимущественно возникающий на протяжении первых 6 нед терапии.
Появление кожной сыпи бывает или независимыми, или как проявление синдрома гиперчувствительности. Есть сообщения о фатальных последствиях синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.
Кожная сыпь обычно незначительна или умеренно выражена, в виде пятнисто-папуллезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу).
Подавляющее большинство случаев кожной сыпи любой тяжести возникает на протяжении первых 6 нед терапии.
Гепатобилиарные явления. Чаще всего отмечают отклонения лабораторных показателей: повышение уровня печеночных ферментов, включая АлАТ, АсАТ, гаммаглютамилтрансферазы, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто регистрируют бессимптомное повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы. Есть сообщения о случаях заболевания гепатитом (с желтухой); у пациентов, получающих невирапин, отмечали случаи выраженной и представляющей опасность для жизни гепатотоксичности и фатального фулминантного гепатита. Повышенные показатели АлАТ или АсАТ и/или положительная серологическая реакция на гепатит В или С представляют больший риск развития побочных явлений со стороны печени в обеих группах пациентов — получающих Вирамун и в контрольной группе.
Риск развития побочных явлений со стороны печени на протяжении 1 года терапии Вирамуном был менее 2% среди пациентов с отрицательной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 нед — критический период, когда пациент нуждается в тщательном наблюдении. Риск развития побочных явлений со стороны печени максимальный на протяжении первых 6 нед терапии.
Однако вероятность риска остается и в дальнейшем, поэтому в течение всего курса терапии необходимо наблюдение за состоянием пациента. Клинически гепатит может быть изолированным или связанным с кожной сыпью и/или дополнительными общими симптомами.
Дети: побочные явления, связанные с приемом препарата Вирамун, чаще всего отмечаемые у детей, подобны таковым у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которую чаще всего выявляют у детей. В постмаркетинговых исследованиях установлено, что анемия также чаще возникала у детей.
Профилактика вертикальной передачи: ни у матерей, ни у детей не отмечено серьезных случаев кожной сыпи или побочных явлений со стороны печени, которые имели бы отношение к приему Вирамуна. В целом к списку побочных эффектов, которые можно ожидать во время терапии Вирамуном, относятся:
- кожная сыпь, (включая тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, в том числе синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз;
- синдром гиперчувствительности, характеризующийся кожной сыпью, связанной с общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, кроме того гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, печеночная дисфункция или другие висцеральные повреждения, о которых сообщалось;
- отклонение показателей функции печени (AлАТ, AсАТ, гаммаглютамилтрансфераза, общий билирубин и ЩФ);
- желтуха; гепатит, включая тяжелые и представляющие угрозу для жизни проявления гепатотоксичности и фатального фулминантного гепатита;
- тошнота, усталость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе, миалгия, артралгия, гранулоцитопения, аллергическая реакция (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница), анемия.
Показания
лечение ВИЧ-1-инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
Для профилактики передачи ВИЧ-1-инфекции от матери ребенку у беременных, не получающих антиретровирусную терапию во время родов, а также в виде однократной пероральной дозы для ребенка после рождения.
Противопоказания
при клинически достоверно установленной гиперчувствительности к активному веществу или любому компоненту препарата.
Вирамун не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печени или лицам, получившим в прошлом лечение с целью нормализации уровня печеночных трансаминаз (АлАТ или АсАТ при превышении их значения в 5 и более раз выше верхней границы нормы).
Вирамун не следует повторно назначать пациентам, которым раньше пришлось прекратить прием этого препарата в связи с появлением тяжелой формы кожной сыпи, а также сыпи, сопровождающейся симптомами, свидетельствующими о генерализации процесса; при гиперчувствительности в связи с клиническими проявлениями гепатита, вызванного приемом невирапина.
Вирамун не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее было выявлено нарушение функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые указания
Период беременности и кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения в период беременности от ВИЧ-инфекции не проводили. Вирамун можно применять в период беременности, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
В соответствии с рекомендацией, согласно которой ВИЧ-инфицированным матерям нельзя кормить грудью детей, во избежание риска послеродовой передачи ВИЧ необходимо прекратить кормление грудью, даже если мать получает терапию Вирамуном.
Если Вирамун назначают в качестве монотерапии, к нему развивается быстрая и стойкая резистентность. Поэтому Вирамун следует всегда назначать в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными средствами.
Первые 18 нед терапии невирапином являются критическим периодом, на протяжении которого необходимо обеспечить строгий контроль состояния пациентов с целью выявления вероятных тяжелых или угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или тяжелой формы гепатита, или печеночной недостаточности. Максимальный риск возникновения нарушений со стороны печени и кожных реакций существует в первые 6 нед терапии. Однако по окончании этого периода риск развития печеночных осложнений продолжает существовать, поэтому состояние пациента необходимо контролировать через определенные периоды.
У пациенток с повышенным содержанием CD4 в начале лечения отмечают повышенный риск развития печеночных побочных реакций.
Основываясь на серьезных и угрожающих для жизни случаях гепатотоксичности, которые выявляли в контролируемых и неконтролируемых испытаниях, Вирамун не следует назначать женщинам, у которых показатель CD4+ 250 клеток/мм3, или мужчинам с показателем CD4+ 400 клеток/мм3, если польза от приема препарата не превышает риск, связанный с ним.
В некоторых случаях печеночные поражения прогрессируют, несмотря на прекращение лечения.
Пациентам, у которых развиваются симптомы гепатита, тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием Вирамуна и сразу пройти медицинское обследование.
Не следует возобновлять прием Вирамуна после появления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу следует подбирать очень тщательно, особенно на протяжении 14-дневного начального периода.
Кожные реакции. У пациентов, которые получали Вирамун, отмечали тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, включая фатальные. При возникновении незначительных проявлений кожной сыпи (отдельных высыпаний) следует также проводить тщательный контроль пациента.
Применение Вирамуна необходимо прекратить, если у пациента выявляют выраженную кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся системными симптомами (как лихорадка, буллезная сыпь, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Применение Вирамуна следует прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, которые характеризуются кожной сыпью с системными симптомами и сопровождающими висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральных поражений (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).
Пациентам следует сообщить, что наиболее частым проявлением токсичности Вирамуна является кожная сыпь. Необходимо придерживаться режима дозирования, рекомендованного в начальный период приема препарата, поскольку установлено, что это позволяет снизить частоту появления кожной сыпи (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Большинство случаев кожной сыпи, связанной с приемом Вирамуна, возникает на протяжении первых 6 нед терапии, поэтому следует обеспечить строгий контроль состояния пациента относительно появления кожной сыпи в этот период. Пациентов необходимо информировать, что в случае появления кожной сыпи в начальный период дозу повышать не следует, пока кожная сыпь не исчезнет.
Сопутствующий прием преднизолона (40 мг/сут на протяжении первых 14 дней приема Вирамуна) не приводит к снижению частоты появления кожной сыпи и может вызвать увеличение кожных проявлений на протяжении первых 6 нед терапии Вирамуном.
К факторам риска развития кожных реакций относят несоблюдение установленного режима дозирования 200 мг в начальный период. При появлении первых симптомов побочных реакций необходимо как можно раньше обратиться за медицинской консультацией; отсутствие необходимой коррекции терапии может повысить риск более серьезных последствий кожных реакций. При проведении терапии у женщин риск появления кожной сыпи выше, чем у мужчин, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит Вирамун, или нет.
Любой пациент, у которого появилась серьезная кожная сыпь или сыпь, которая сопровождается системными симптомами, такими как лихорадка, буллезная сыпь, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт, должен прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам Вирамун повторно назначать не следует.
Если у больного выявлена кожная сыпь, появление которой может быть связано с приемом Вирамуна, необходимо провести контроль функции печени. Пациенты с умеренным или значительным повышением показателей (АлАТ или АсАТ в 5 и более раз превышающие верхнюю границу нормы) должны полностью прекратить прием Вирамуна.
В случае развития реакций гиперчувствительности, которые характеризуются появлением кожной сыпи с системными симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, сопровождающиеся висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, применение препарата следует полностью прекратить и обратиться к врачу. Таким пациентам не следует в дальнейшем возобновлять прием препарата.
Реакции со стороны печени. У пациентов, которые получали Вирамун, отмечали тяжелые и угрожающие жизни признаки гепатотоксичности, включая фатальный фулминантный гепатит. Первые 18 нед лечения являются критическим периодом, на протяжении которого необходимо осуществлять строгий контроль за состоянием пациента. Риск развития печеночных реакций максимальный в течение первых 6 нед терапии.
Тем не менее риск остается и после окончания этого периода, поэтому на протяжении лечения следует продолжать контролировать состояние пациента. Больному следует сообщить о том, что печеночные реакции — основное проявление токсичности Вирамуна. Пациентам с симптомами гепатита следует прекратить прием Вирамуна и немедленно обратиться к врачу с обязательным проведением лабораторного исследования функции печени.
Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, при которой возникает необходимость в трансплантации печени. Эти явления возникали у лиц, неинфицированных ВИЧ, получавших многократные дозы Вирамуна в связи с профилактикой после контакта с ВИЧ-инфекцией. Повышенные уровни АлАТ и АсАТ (более чем в 2,5 раза превышающие верхнюю границу нормы) и/или сопутствующее инфицирование гепатитом B и/или
C в начале антиретровирусной терапии связаны с повышенным риском развития побочных реакций со стороны печени во время антиретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, в которые входит Вирамун.
Женщины и пациенты с повышенным количеством CD4 относятся к группе повышенного риска развития печеночных реакций.
У женщин риск развития печеночных реакций, часто с появлением кожной сыпи, в 3 раза выше (5,8% по сравнению с 2,2% у мужчин), а у пациентов с повышенным показателем CD4 в начале приема Вирамуна большая вероятность риска развития печеночных реакций, связанных с приемом Вирамуна. Согласно ретроспективному анализу, у женщин с показателем CD4 250 клеток/мм3 в 12 раз больший риск печеночных побочных реакций по сравнению с таковыми, у которых показатель CD4 ?250 клеток/мм3 (11,0% по сравнению с 0,9%). Повышенный риск отмечали у мужчин с показателем CD4 400 клеток/мм3 (6,3% по сравнению с 1,2% у таковых с показателем CD4 ?400 клеток/мм3).
Контроль состояния печени. Во время применения Вирамуна выявлены отклонения от нормы показателей функции печени, в некоторых случаях в первые недели терапии. Часто отмечали бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, что не является обязательным противопоказанием для применения Вирамуна. Бессимптомное повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы не является противопоказанием для продолжения терапии.
Строго рекомендуется проводить анализ показателей функции печени с частыми интервалами согласно клинической необходимости, особенно на протяжении первых 18 нед терапии, хотя клинический и лабораторный контроль необходимо продолжать весь период лечения Вирамуном.
Врачи и пациенты должны тщательно следить за появлением любых продромальных проявлений или данных лабораторных анализов, свидетельствующих о развитии гепатита, таких как анорексия,тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный кал или увеличение и болезненность печени. Пациентов следует предостеречь, что в случае появления этих признаков необходимо обратиться к врачу.
Если АлАТ или АсАТ более чем в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы до или во время лечения, анализ функции печени необходимо проводить чаще при регулярных визитах пациента к врачу. Вирамун не следует назначать пациентам, у которых АлАТ или АсАТ до лечения более чем в 5 раз превышали верхнюю границу нормы, до стабилизации уровня АлАТ или АсАТ.
Если АлАТ или АсАТ повышаются в течение тарапии и более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы, применение Вирамуна следует немедленно прекратить. При возвращении этих показателей к верхней границе нормы, если у больного нет клинических признаков или симптомов гепатита, или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о любых нарушениях функции органов, можно возобновить прием Вирамуна, основываясь на клинической необходимости и оценке каждого конкретного случая. Прием Вирамуна следует возобновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сут на протяжении 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сут. В случае повторного возникновения нарушения функции печени применение невирапина следует прекратить.
При возникновении клинических признаков гепатита, что характеризуется анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и подтверждено результатами лабораторных исследований (умеренные или значительные отклонения показателей функции печени, исключая показатели гаммаглютамилтрансферазы), применение невирапина необходимо полностью прекратить.
Вирамун не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием вследствие развития симптомов гепатита.
Другие предостережения. При приеме Вирамуна в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о таких осложнениях: панкреатит, периферическая нейропатия или тромбоцитопения. Эти заболевания являются типичными во время приема других антиретровирусных препаратов, но их появления также можно ожидать при приеме Вирамуна в комбинации с другими препаратами, однако маловероятно, что эти реакции связаны с применением невирапина.
У пациентов, которые получают Вирамун или любую другую антиретровирусную терапию, могут в дальнейшем развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, поэтому им показан строгий клинический контроль врача, имеющего опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ. Терапия Вирамуном не снижает риска горизонтальной передачи ВИЧ-1 другим лицам.
Хотя эффективность применения Вирамуна для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку уже была продемонстрирована относительно женщин, которые не получали другие антиретровирусные препараты, рекомендуется проводить, по возможности до родов, лечение женщины комбинацией антиретровирусных препаратов с целью минимизации риска передачи ВИЧ-1 ребенку.
Вирамун активно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выделяются преимущественно почками. Фармакокинетические результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, дополнительная доза 200 мг Вирамуна после каждого сеанса диализа может компенсировать снижающее влияние диализа на клиренс Вирамуна. У пациентов с клиренсом креатинина ?20 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы Вирамуна.
Женщины, принимающие Вирамун, не должны применять пероральные контрацептивы и другие гормональные методы контрацепции как единственный метод, поскольку невирапин может снижать концентрацию этих средств в плазме крови. Кроме того, в случае применения пероральных контрацептивов для гормональной регуляции во время лечения Вирамуном следует контролировать терапевтический эффект гормональной терапии.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что одновременное применение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Поэтому такие лекарственные средства не следует назначать в комбинации. При необходимости сочетания схемы лечения с невирапином и противотуберкулезной терапии в курсе терапии туберкулеза необходимо рассмотреть возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин можно назначать одновременно без корректирования дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с острой иммунной недостаточностью в период внедрения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на сапрофитную или условно-патогенную флору и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов хронической инфекции. Как правило, эти реакции отмечают на протяжении первых нескольких недель или месяцев от начала комбинированной антиретровирусной терапии.
Примером могут быть цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Следует проводить оценку любых воспалительных реакций и в случае необходимости начинать адекватное лечение.
Отдельные исследования относительно способности управления транспортными средствами и работы с механизмами не проводили.
