Форма выпуска, состав и упаковка
• капс. 200 мг блистер, № 10, № 100
• капс. 200 мг стрип, № 10, № 100
• Рибавирин 200 мг
№ UA/9527/01/01 от 08.04.2009 до 08.04.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активный относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия рибавирина в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а относительно HCV (вирус гепатита С), не известный.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение гистологических характеристик печени после 6–12 мес применения препарата и через 6 мес дальнейшего наблюдения.
Клинические исследования показали, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективный при лечении больных хроническим гепатитом С, включая пациентов с циррозом печени в стадии компенсации.
Фармакокинетика. Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь обычной дозы (в среднем за 1–2 ч). Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что обусловлено метаболизмом при первичном прохождении через печень, существует прямая зависимость между дозой и показателем AUC при применении рибавирина в дозах 200–1200 мг.
При однократном приеме рибавирина в дозе (600 мг) перорально с одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров, повышается биодоступность, время всасывания и концентрация на 42 и 66% соответственно. Чтобы достичь максимальной концентрации рибавирина в плазме крови, желательно применять его во время еды.
Рибавирин быстро и стабильно проникает во все клетки с мнимым объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток, что и предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта обеспечивает высокий объем распределения рибавирина. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Существует два пути метаболизма рибавирина:
1. Путь обратного фосфорилирования.
2. Путь преобразования, который включает дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола.
Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид — основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина.
Почечная экскреция и метаболизм являются главными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина в дозе 600 мг при приеме внутрь выводилось с мочой за 336 ч, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой.
При применении дозы 600 мг 2 раза в сутки доза насыщения достигалась в течение 4 нед. Доза насыщения определялась при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном.
Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыедения одноразовой пероральной дозы составляет — 140–160 ч. При многоразовом приеме препарата период полувыведения удлиняется до 300 ч.
Больные с нарушением функции почек
Вирориб необходимо с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. При однократном применении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышалась показатели AUC и максимальная концентрация) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина 90 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек клиренс рибавирина снижен. Больным вирусным гепатитом С, которые находились на гемодиализе, назначали Вирориб в дозах от 100 мг до 300 мг в сутки. Применение Вирориба у больных с тяжелой почечной недостаточностью требует специального наблюдения и постоянного мониторинга концентрации рибавирина в плазме крови для определения адекватной дозы.
Больные с нарушениями функции печени
Фармакокинетика после однократного приема у больных с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не отличается от такой у пациентов контрольной группы.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Исследование особенностей фармакокинетики у больных пожилого возраста не проводилось. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей группе пациентов возраст не не являлся ключевым фактором в фармакокинетике рибавирина, почечная функция является определяющим фактором.
Больные в возрасте до 18 лет
У больных в возрасте до 18 лет особенности фармакокинетики не были оцененные в полной степени. Вирориб в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения хронического гепатита С только пациентам в возрасте старше 18 лет.
Дозировка
капсулы Вирориба принимают внутрь в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.
Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а
Рекомендованные дозы препарата Вирориб в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного.
Препарат принимают 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды.
Хронический гепатит С
При комбинированной терапии длительность лечения и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.
Пациенты с 1-м генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК-HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед рекомендовано пациентам с 1-м генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4-м генотипом HCV, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК-HCV, и которая остается отрицательной через 24 нед терапии. Однако при лечении на протяжении 24 нед риск рецидива более высокий по сравнению с лечением на протяжении 48 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью назначают сокращенный курс лечения пациентам с 1-м генотипом HCV и высокой исходной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии не определяется РНК-HCV, и которая остается отрицательной через 24 нед лечения.
У пациентов со 2-м и 3-м генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии определяется РНК-HCV независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, его продолжительность должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам со 2-м и 3-м генотипом HCV с низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется HCV. Однако в целом при лечении на протяжении 16 нед риск рецидива выше по сравнению с лечением на протяжении 24 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С осторожностью необходимо назначать сокращенный курс лечения пациентам со 2-м и 3-м генотипом HCV, у которых через 4 нед терапии не определяется HCV. Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с 5, 6-м генотипами вируса составляет 1000–1200 мг/сут на протяжении 48 нед.
Режим дозирования пегинтерферона альфа-2а и рибавирина
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом* < 75 кг = 1000 мг
( 75 кг = 1200 мг 24 недели или 48 недель< /td> 5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом* < 75 кг = 1000 мг ( 75 кг = 1200 мг 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
< 75 кг = 1000 мг ( 75 кг = 1200 мг 24 недели или 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1 или 4 без быстрого вирусного ответа < 75 кг = 1000 мг ( 75 кг = 1200 мг 5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 2, 3, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом** 800 мг (независимо от массы тела) 16 недель или 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)
800 мг (независимо от массы тела) 24 недели 4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, без быстрого вирусного ответа 800 мг (независимо от массы тела) 24 недели
* Быстрый вирусный ответ – отсутствие РНК-HCV при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрый вирусный ответ – отрицательная РНК-HCV при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка – > 800 000 МЕ/мл.
Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.
Рекомендованная доза 1000 мг/сут. при массе тела Ко-инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека.
Вирориб 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирина в дозе больше 800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью меньше 48 недель не изучена.
Лечение в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Рекомендованные дозы препарата в комбинации с раствором для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного.
Масса тела < 75 кг Суточная доза рибавирина 1000 мг Продолжительность лечения 24 недели или 48 недель 5 (2 утром; 3 вечером)
Масса тела ≥ 75 кг Суточная доза рибавирина 1200 мг Продолжительность лечения 24 или 48 недель 6 (3 утром; 3 вечером)
Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 месяцев. Больным вирусным гепатитом С 1 генотипа необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 48 недель. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно удлинить терапию до 48 недель при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст старше 40 лет, распространенный фиброз).
Если во время комбинированного лечения Вирорибом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций.
Указания относительно коррекции дозы
Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе < 100 г/л < 85 г/л
Гемоглобин: пациенты со стойкими сердечными заболеваниями в анамнезе Снижение гемоглобина ≥ 20 г/л.На протяжении любых 4 недель во время лечения (длительное снижение дозы) < 120 г/л после снижения дозы на протяжении 4 недель
1) по 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (200 мг) вечером;
2) после исчезновения нежелательных реакций дозу препарата Вирориб можно восстановить до 600 мг в сут., потом повысить до 800 мг в сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
При возникновении гемолиза, ассоциированного с терапией Вирорибом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе дозирование проводилось другим способом. Для этих больных необходимо применение сниженной дозы в течение длительного периода времени, если гемоглобин снижается на 20 г/л на протяжении 4 недель любого периода терапии. Если гемоглобин остается на уровне < 120 г/л после 4 недель приема сниженной дозы, применение Вирориба необходимо прекратить.
Больные, которые применяют по 600 мг Вирориба в сут., принимают его по такой схеме: 1 капсула 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг – вечером. Если возникли признаки непереносимости препарата после корректирования дозы, лечение необходимо прекратить.
Специальные рекомендации для корректирования анемии, вызванной лечением, такие: дозы Вирориба должны быть уменьшены до 600 мг в сут. (200 мг утром и 400 мг вечером), если у больного отсутствуют клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и уровень гемоглобина < 100 г/л и ≥ 85 г/л; снижен гемоглобин ≥ 20 г/л на протяжении любых 4 недель лечения у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возвращение к обычной дозе не рекомендовано.
Необходимо прекратить лечение Вирорибом в любом из этих случаев: если у пациентов без клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина непрерывно снижается < 85 г/л; если у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень гемоглобина сохраняется на уровне < 120 г/л при снижении дозы на протяжении 4 недель. Если эти нарушения исчезнут, можно возобновить прием препарата Вирориб в дозе 600 мг в сут., а в дальнейшем – повысить до 800 мг в сут. под контролем врача. В любом случае возобновлять стандартные дозы не рекомендуется.
Применение при нарушении функции почек. Перед применением препарата Вирориб® рекомендовано исследовать функцию почек у всех больных, желательно оценивать по клиренсу креатинина. Значительное повышение концентрации рибавирина в плазме наблюдается при рекомендованном режиме дозирования для больных с уровнем креатинина в сыворотке > 20 мг/л или с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Таким больным Вирориб® назначают с осторожностью, а прекращение лечения должно быть обосновано.
Применение при печеночной недостаточности. Коррекция дозы Вирориба для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна.
Применение для людей пожилого возраста (старше 65 лет). Перед применением препарата Вирориб необходимо исследовать функцию почек.
Передозировка
данные о случаях передозировки в клинических исследования отсутствуют. Гемодиализ неэффективен для выведения препарата.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
применение антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении Вирориба и пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а наблюдается синергизм. Прием Вирориба во время лечения зидовудином и/или ставудином при наличии ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к ВИЧ-виремии и потребует изменения схемы лечения. Не выявлено взаимодействия Вирориба и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз.
Поэтому возможно комбинированное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с инфекцией ВИЧ и с гепатитом С. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов. Одновременное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или молочному ацидозу.
Побочные действия
наблюдаются у 1% и 10% пациентов с вирусным гепатитом С и при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ, которые применяли пегинтерферон альфа-2а и Вирориб или монотерапию пегинтерфероном альфа-2а.
Инфекционные заболевания: герпес простой, инфекции мочеполовой системы, бронхит, кандидоз полости рта.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм.
Со стороны нервной системы и психические расстройства: нарушения памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипоэстезия, тремор, слабость, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, нарушения сознания.
Со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, глазная боль.
Со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия.
Со стороны органов дыхания: боль в грудной клетке, ринит, назофарингит, затрудненное дыхание, носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: покраснение, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, ночная потливость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, миастения, артриты.
Со стороны мочеполовой системы: импотенция.
Общие реакции: гриппоподобные заболевания, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды.
Изменение лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего наблюдается в начале лечения и восстанавливается одновременно с компенсаторным увеличением ретикулоцитов.
Другие побочные реакции, которые отмечали у 1% и 2% случаев пациентов, при применение пегинтерферон альфа-2а и Вирориба при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобные заболевания, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в горле, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
При применении комбинированной терапии Вирориб и пегинтерферон альфа-2а у больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, а предыдущее лечение было прекращено вследствие побочных гематологических эффектов, необходимо учитывать все риски и преимущества повторного лечения.
Изменение лабораторных показателей у пациентов при ко-инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Хронический гепатит С у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.
В клиническом исследовании, в которое были включены больные с неэффективной предыдущей терапией пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином, и которые получали повторное лечение на протяжении 72 и 48 нед, пегинтерферон альфа-2а был преждевременно отменен у 12% больных, Вирориб — у 13% больных, вследствие развития побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед. В группе с 48-недельным лечением пегинтерферон альфа-2а преждевременно был отменен у 6%, Вирориб — у 7% больных. У больных с циррозом печени частота преждевременной отмены пегинтерферона альфа-2а и Вирориба была выше у группы пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед (13 и 15%), по сравнению с группой 48-недельного лечения (6 и 6% соответственно). Пациенты, которым была отменена предыдущая терапия из-за гематологической токсичности, не включались в исследование.
В другом клиническом исследовании больные с выраженным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak) и нечувствительные к предыдущей терапии включались в исследование с исходным количеством тромбоцитов 50 000/мм3 и получали лечение на протяжении 48 нед. В связи с высокой частотой выраженного фиброза/цирроза и низким исходным уровнем тромбоцитов у больных в этом исследовании, частота гематологических лабораторных отклонений от нормы в первые 20 нед исследования была такой: гемоглобин 10 г/дл, 26,3%; абсолютное количество нейтрофилов 750/мм3, 30% и тромбоциты 50 000/мм3, 13%.
Побочные эффекты, зарегистрированные в послерегистрационный период: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. При комбинированном применении Вирориба с интерферонами альфа регистрировались дегидратация, тяжелые случаи отслоения сетчатки.
Условия и сроки хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25° С
Показания
в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в плазме крови которых определяется положительная реакция на РНК-HCV, включая больных с циррозом в стадии компенсации.
Комбинированная терапия Вирорибом и пегинтерфероном альфа-2а больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата. Гемоглобинопатии (талассемии, серповидноклеточная анемия), тяжелые нарушения функции печени; пациенты с HIV-HCV с циррозом по шкале Чайлд-Пью ?6. Период беременности и кормления грудью. Возраст до 18 лет.
Особые указания
при тяжелых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лечение.
Перед началом лечения, на 2-й и 4-й неделе, а в дальнейшем регулярно, по необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический и биохимический анализ крови, функциональные пробы печени). При преминении Вирориба максимальное снижение уровня гемоглобина в большинстве случаев отмечается через 4–8 нед после начала лечения. При снижении гемоглобина 110 г/л необходимо временно снижать дозу Вирориба на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина ниже 100 г/л необходимо снижать дозу до 50% от начальной.
В большинстве случаев изменения рекомендованных доз обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. Однако при сохранении признаков непереносимости препарата Вирориб после коррекции дозы, а также при снижении гемоглобина 85 г/л прием препарата необходимо прекратить.
Рекомендованные нормы лабораторных показателей во время лечения:
• гемоглобин: 120 г/л (у женщин); 130 г/л (у мужчин);
• тромбоциты: 90 000/мм3;
• нейтрофилы: 1500/мм3;
• для пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита С и ВИЧ:
CS4+ 200/мкл или CS4+ 100/мкл — 200/мкл и HIV-1 РНК 5000 копий/мл, используя тест-систему Amplicor HCV Test, v.1.5
При развитии печеночной недостаточности применение препарата необходимо прекратить.
Вирориб необходимо назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с заболеваниями сердца, ХОБЛ, сахарным диабетом, при нарушениях свертывания крови, тромбофлебите, миелодепрессии.
В связи с возможным ухудшением функции почек у возрастных пациентов, перед применением препарата необходимо определить функцию почек, в частности клиренс креатинина.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами, но при применении в комбинации с интерфероном альфа из-за возможных побочных эффектов (утомляемость, сонливость или спутанность сознания) пациент должен удерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.
