Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п сусп. пролонг. в/м 380 мг фл., + раств. фл. 4 мл, шпр., иглы, № 1
• Налтрексон 380 мг
№ UA/9257/01/01 от 02.02.2009 до 02.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Налтрексон представляет собой опиоидный антагонист с наибольшим сродством к опиоидным ?-рецепторам. Кроме антагонизма к опиоидным рецепторам, препарат не обладает или обладает в очень незначительной степени внутренней активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптом отмены.
Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами головного мозга. При лечении налтрексоном у пациентов с алкогольной зависимостью включаются нейробиологические механизмы, ответственные за снижение тяги к алкоголю; предполагается, что механизм их действия касается эндогенной опиоидной системы. Блокаду опиоидных рецепторов можно преодолеть повышением доз опиоидов, что проявляется такими симптомами, как повышение секреции гистамина. Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирамподобной реакции при приеме опиатов или алкоголя.
Фармакокинетика. Всасывание. Вивитрол — препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 нед или 1 раз в месяц.
После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом приблизительно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2–3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме крови постепенно снижается, но измеряемая концентрация сохраняется 1 мес.
Максимальная концентрация и AUC налтрексона и его основного метаболита ?-налтрексола в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3–4 раза выше по сравнению с его применением внутрь в количестве 50 мг на протяжении 28 дней. После первой инъекции равновесная концентрация достигается до конца междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (?15%) налтрексона или 6-?-налтрексола.
Распределение. Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro(21%).
Метаболизм. Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Общий метаболит 6-?-налтрексол образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Ферменты системы цитохрома Р450 не принимают участие в метаболизме препарата. Другими метаболитами является ?-налтрексол и метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуронидом.
При в/м введении Вивитрола по сравнению с применением перорально образуется значительно меньше ?-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.
Выведение из организма. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, причем в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Период полувыведения налтрексона составляет 5–10 дней и зависит от степени деградации полимера. Период полувыведения ?-налтрексола — 5–10 дней.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика Вивитрола не меняется у пациентов с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью). Поэтому для таких пациентов коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.
Почечная недостаточность. Результаты фармакокинетических анализов свидетельствуют о том, что легкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола, поэтому необходимости в коррекции дозы нет. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика Вивитрола не изучалась.
Пол. Исследование, проведенное при участии здоровых добровольцев (18 женщин и 18 мужнин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.
Возраст и расовая принадлежность. Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у лиц пожилого возраста, детей и представителей разных рас.
Дозировка
пациенты не должны активно употреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом.
Препарат следует применять в рамках соответствующей программы устранения алкогольной зависимости, которая включает психосоциальную поддержку. Вивитрол должен вводиться только квалифицированным медицинским работником.
Рекомендуемая доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 нед или 1 раз в месяц. Препарат вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.
Вивитрол нельзя вводить в/в!
Если больной пропустил очередную дозу, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Перед применением Вивитрола не принимать налтрексон перорально.
Восстановление лечения после перерыва. Данные о восстановлении лечения после перерыва в данное время отсутствуют.
Перевод больных алкоголизмом с перорального приема налтрексона на Вивитрол. Нет систематизированных данных о переводе пациентов, принимавших налтрексон перорально, на инъекции Вивитрола.
Приготовление р-ра для инъекций
Вивитрол следует суспензировать только в растворителе, который входит в комплект препарата, и вводить с помощью иглы, которая также находится в комплекте. В комплекте также есть запасная игла с защитным колпачком, предназначенная для введения препарата. Нельзя заменять компоненты комплекта на любые другие. Для обеспечения точного дозирования необходимо четко соблюдать указания относительно приготовления р-ра препарата. Следует соблюдать правила асептики.
В набор входят: флакон с порошком микросфер Вивитрола (синяя крышечка), флакон с растворителем, одноразовый шприц, короткая игла для приготовления суспензии, 2 иглы с защитным колпачком для инъекций.
Перед использованием необходимо комплекту дать постепенно нагреться до комнатной температуры (приблизительно 45 мин).
Комплект нельзя нагревать до температуры 25 °С.
Для облегчения перемешивания следует распушить порошок, находящийся во флаконе, для чего осторожно постучать дном флакона с порошком по твердой поверхности.
Снять с обоих флаконов защитные крышечки, протереть верх флаконов спиртовой салфеткой. Надеть на шприц короткую иглу для приготовления суспензии и отобрать из флакона с растворителем 3,4 мл р-ра. Во флаконе может остаться небольшое количество растворителя.
Ввести 3,4 мл растворителя во флакон с порошком микросфер Вивитрола.
Перемешать растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон на протяжении приблизительно 1 мин. Перед переходом к следующему этапу убедиться в равномерном суспензировании порошка.
Правильно смешанная суспензия должна иметь молочно-белый цвет, быть без комков и свободно стекать по стенкам флакона.
Сразу после суспензирования отобрать в шприц через ту же иглу приблизительно 4,2 мл суспензии. Снять эту иглу и надеть на шприц иглу для инъекций. Держа шприц иглой вверх, постучать пальцем по шприцу для освобождения от пузырьков воздуха, затем выдавить поршнем содержимое, пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для инъекции и ее необходимо немедленно ввести.
Передозировка
данные относительно передозировки препарата ограничены. Однако у 5 здоровых добровольцев дозы до 784 мг не вызвали каких-либо побочных эффектов. Наиболее распространенными проявлениями передозировки были реакции в месте введения, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения уровня печеночных ферментов также не наблюдалось. В случае передозировки необходимо провести соответствующее поддерживающее лечение.
Лекарственное взаимодействие
клинических исследований взаимодействия Вивитрола с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов едва ли будут влиять на клиренс Вивитрола.
Применение Вивитрола может снижать эффект препаратов, содержащих опиоиды, например средств от кашля и простуды, от диареи и опиоидных анальгетиков.
Показатели безопасности применения Вивитрола сочетанно с антидепрессантами и без них одинаковы.
Побочные действия
в клинических исследованиях продолжительностью до 6 мес 9% пациентов, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных эффектов прекратили 7% пациентов.
Наиболее частые причины отказа от лечения Вивитролом — реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и склонность к появлению попыток к суициду (0,3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратили только 1% пациентов в связи с возникновением реакций в месте введения.
Ниже перечислены побочные явления, которые отмечали в ходе клинических исследований более чем в 5% случаев, степень выражености этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, частые дефекации, желудочно-кишечные расстройства, жидкий характер испражнений, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение/нарушение аппетита.
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в том числе стрептококковый), назофарингит.
Общие расстройства и реакции в месте введения: боль, болезненное уплотнение, припухлость, зуд, кровоизлияния, астения, тревожность, летаргия, вялость.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль, скованность в суставах, боль в спине, конечностях, спазм мышц, мышечные подергивания, скованность мышц.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, папулезные высыпания, потница.
Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, обморочные состояния, сонливость, заторможенность.
Побочные явления, выявленные во время предрегистрационных исследований препарата.
Со стороны ЖКТ: извращение вкуса, повышение аппетита, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба.
Общие расстройства и реакции в месте введения: повышение температуры, летаргия, тремор, боль в груди, чувство сдавления в груди, зубная боль, снижение массы тела.
Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.
Со стороны ЦНС: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический инсульт, аневризмы мозговых артерий.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиление потоотделения (в том числе в ночное время), зуд, целлюлит, конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: боль в горле, диспноэ, заложенность носа, ХОБЛ, грипп, бронхит, пневмония.
Со стороны метаболизма: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, ускоренное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, в том числе шейный аденит, повышение уровня лейкоцитов в крови.
Со стороны иммунной системы: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и крапивница.
Со стороны репродуктивной и мочеполовой системы: выкидыш, снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, повышение уровня АлАТ и AсАT, острый холецистит.
Условия и сроки хранения
комплект препарата следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Комплект можно хранить при температуре, не превышающей 25 °С, не более 7 дней. Не подвергать препарат действию температуры 25 °С. Не замораживать.
Перед применением необходимо визуально проверить препарат на отсутствие твердых частичек и изменение цвета.
Показания
лечение алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения.
Противопоказания
Вивитрол противопоказан больным:
• принимающим наркотические (опиоидные) анальгетики;
• с существующей физиологической опиатной зависимостью;
• в состоянии острой отмены опиатов;
• которые не прошли провокационную пробу налоксоном или имеют положительный результат теста на наличие опиатов в моче;
• при имеющейся гиперчувствительности к налтрексону или любому наполнителю или компоненту растворителя.
Ввести иглу глубоко в ягодичную мышцу. Медленно и осторожно ввести суспензию, чередуя ягодицы для каждого последующего введения.
Если при проверке аспирируется кровь или игла забилась, вводить препарат нельзя во избежание попадания препарата в кровь! В таком случае заменить иглу на запасную и ввести препарат в соседний участок той же ягодицы, снова проведя аспирационную пробу.
Вивитрол нельзя вводить в/в!
После инъекции закрыть иглу защитным колпачком. Использование защитного колпачка предотвращает разбрызгивание остатков препарата, который может остаться в игле после инъекции.
Все неиспользованные компоненты убрать в контейнер для отходов.
Особые указания
Нарушение функции печени
Фармакокинетика Вивитрола не меняется у больных со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд- Пью). Таким больным коррекция дозы не нужна.
У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетику Вивитрола не изучали, в этом случае препарат назначают с осторожностью в связи с сопутствующим риском в/м инъекций (например при наличии тромбоцитопении и нарушения коагуляции).
Нарушение функции почек. Больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не нужна. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетику Вивитрола не изучали. В связи с тем, что налтрексон и его первичный метаболит выводятся из организма в основном с мочой, назначать
Вивитрол пациентам с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью.
Гепатотоксичность. Прием налтрексона в избыточных дозах может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям. Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушения функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, которая вызывает нарушение функции печени, составляет ?5. При применении в рекомендуемых дозах
Вивитрол не выявляет гепатотоксичности. Пациентам следует знать о возможности развития нарушений функции печени и своевременно обращаться за помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом необходимо прекратить.
Эозинофильная пневмония. В клинических исследованиях Вивитрола зарегистрирован 1 случай подозрения и 1 случай собственно эозинофильной пневмонии. Оба случая были излечены с помощью применения антибиотиков и ГКС. Наличие причинно-следственной связи между применением Вивитрола и развитием эозинофильной пневмонии не выяснено. Однако при развитии прогрессирующей одышки и гипоксии у больного, получающего Вивитрол, следует немедленно обратиться к врачу, а врачу следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии.
Неумышленная индукция отмены опиатов. Для предупреждения развития синдрома острой отмены или усиления существующего субклинического синдрома отмены до начала применения Вивитрола в организме больного не должно быть опиоидов. Для этого пациентам следует прекратить прием опиоидов не менее чем за 7–10 дней до начала лечения Вивитролом. Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто является недостаточным для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, то при наличии риска развития реакции отмены перед применением
Вивитрола необходимо провести провокационную пробу с налоксоном.
Попытка преодоления опиатной блокады. Вивитрол не предназначен для блокады действия опиоидов или лечения опиатной зависимости. Хотя Вивитрол является активным опиатным антагонистом продолжительного действия, блокада опиоидных рецепторов, которая вызывается им, может быть преодолена. Это является потенциальным риском, так как больные могут попробовать самостоятельно преодолеть эту блокаду повышением дозы экзогенных опиоидов.
Любая попытка больного преодолеть блокаду путем приема опиоидов опасна. Поскольку концентрация экзогенных опиоидов в плазме крови сразу после их введения может быть достаточной для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, это может навредить здоровью больного. Больной может подвергаться риску угрожающей жизни опиоидной интоксикации (остановка дыхания, сосудистый коллапс). Больного следует проинформировать о серьезных последствиях попытки преодоления опиоидной блокады. Также существует возможность того, что больной, получающий Вивитрол, станет чувствительным к опиоидам в более низких дозах, чем до периода лечения. Это может привести к опиоидной интоксикации, угрожающей жизни (остановка дыхания, сосудистый коллапс). Больные должны знать о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут быть более чувствительными к опиоидам в более низких дозах.
Обезболивание. Вивитрол может снижать эффект опиоидных анальгетиков. При необходимости обезболивания следует рассмотреть возможность применения неопиоидных анальгетиков, региональной или местной анестезии/обезболивания, бензодиазепинов или общей анестезии. При необходимости применения опиоидных анальгетиков может возникнуть потребность в повышении дозы, что может сопровождаться усилением или удлинением сопутствующего угнетения дыхания.
Преимущество отдают быстродействующим опиоидным анальгетикам, обладающим минимальной способностью подавлять дыхание. Дозу анальгетика следует корректировать в зависимости от эффекта для конкретного больного. Необходимо быть готовыми к развитию неспецифических эффектов (не обусловленных взаимодействием с рецептором, а, вероятно, связанных с выбросом гистамина) — отек лица, зуд, генерализованная эритема, бронхоспазм. Независимо от того, какое средство избрано для блокады Вивитрола, следует тщательно контролировать состояние больного, наблюдение должен осуществлять персонал, имеющий соответствующую квалификацию, при наличии оборудования и специалистов для проведения сердечно-легочной реанимации.
Депрессия и суицидальное поведение. Во время клинических исследований Вивитрола побочные явления суицидального характера (суицидальные мысли, попытки самоубийства) наблюдались нечасто, однако регистрировались чаще у пациентов, принимавших Вивитрол, чем у пациентов, принимавших плацебо (1 против 0%). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение наблюдались после завершения исследования, но были последствиями депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имели место два самоубийства, в обоих случаях пациенты принимали Вивитрол. Прекращение лечения препаратом в связи с развитием депрессии чаще наблюдалось в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0%). В 24-недельном исследовании побочные явления, связанные с депрессивным настроением, наблюдались у 10% пациентов, принимавших Вивитрол в дозе 380 мг, по сравнению с 5% пациентов, принимавших плацебо.
За больными алкоголизмом (включая тех, которые принимают Вивитрол) необходимо наблюдать для выявления развития депрессии или суицидального настроения. При лечении Вивитролом следует предупредить родственников и лиц, ухаживающих за больными, о необходимости контроля состояния их с целью выявления развития депрессии или суицидального настроения и необходимости информирования врача о таких симптомах.
Отмена алкоголя. Применение Вивитрола не устраняет и не ослабляет симптомов отмены алкоголя.
Реакции в месте инъекции. Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью или болезненностью, но в целом они хорошо переносятся больными. В месте инъекции может появиться инфильтрат, обычно небольшой, который самостоятельно рассасывается в течение нескольких недель. В клинических исследованиях зарегистрирован один случай увеличивающегося инфильтрата и через 4 нед было проведено его хирургическое удаление. Были зарегистрированы случаи развития абсцесса, стерильного абсцесса, инфильтрата и некроза, у некоторых из них требовалось хирургическое лечение. Больных следует информировать о том, что если очаг уплотнения продолжает увеличиваться, то они должны обратиться к врачу.
Окклюзия сосудов сетчатки. Окклюзию ретинальной артерии после применения другого инъекционного лекарственного средства, содержащего полимер [поли(сI-I-лактид-когликолид)], в пострегистрационных исследованиях выявляли очень редко и отмечали при наличии аномального атриовенозного анастомоза. При применении Вивитрола не было зарегистрировано случаев окклюзии ретинальной артерии. Вивитрол следует применять в виде инъекций в ягодичную мышцу и предотвращать попадание в кровеносный сосуд.
Общие. Как и любой другой препарат для в/м инъекций, Вивитрол необходимо с осторожностью применять у больных с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови (например гемофилия, тяжелая печеночная недостаточность и др.).
Влияние на лабораторные показатели. У пациентов в период лечения Вивитролом наблюдалось повышение уровня эозинофилов, однако после нескольких месяцев лечения уровень эозинофилов возвращался к норме. У пациентов, получающих препарат в высоких дозах, наблюдалось снижение уровня тромбоцитов в среднем до 17,8 103 мкл. Однако в ходе дальнейших рандомизированных исследований влияние Вивитрола на время кровотечения не доказано. Повышение уровня AсАT при лечении Вивитролом было таким, как и при применении налтрексона перорально, и составляло 1,5% по сравнению с 0,9% в группе пациентов, принимающих плацебо.
В ходе клинических исследований у пациентов, лечившихся Вивитролом, наблюдалось повышение уровня КФК, как правило, в 1–2 раза по сравнению с верхней границей нормы.
Подобные изменения показателей наблюдались и при пероральном применении налтрексона.
Однако были зарегистрированы случаи повышения этого фермента в 4 раза и даже в 35 раз у пациентов, принимавших налтрексон перорально и Вивитрол соответственно. При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительного результата на ряд препаратов, особенно опиоидов. Дополнительная информация содержится в инструкции по проведению этих анализов.
Период беременности и кормления грудью. Контролируемых исследований применения Вивитрола в период беременности не проводили. Препарат можно применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Вероятное влияние Вивитрола в период родов не исследовано.
Отмечено проникновение налтрексона и ?-налтрексола в грудное молоко. В связи с потенциальной канцерогенностью и вероятностью возникновения у детей грудного возраста серьезных побочных явлений, следует принять решение о прекращении терапии Вивитролом в период кормления грудью или прекращении кормления грудью при лечении препаратом в зависимости от важности терапии для матери.
Дети. Безопасность и эффективность применения Вивитрола у детей не установлены.
