Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 50 мг, № 28
• Кислота ибандроновая 50 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, повидон К 25, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кислота стеариновая, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид, тальк, макрогол 6000.
• 1 таблетка содержит 56,25 мг натрия ибандроната моногидрата, что эквивалентно 50 мг ибандроновой кислоты.
№ UA/5557/02/01 от 30.01.2007 до 30.01.2012
• конц. д/п инф. р-ра 6 мг фл. 6 мл, № 1, № 5
• Кислота ибандроновая 6 мг
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кислота уксусная ледяная, натрия ацетат, вода для инъекций.
№ UA/5557/01/01 от 15.12.2006 до 15.12.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Ибандроновая кислота (3-(N-Метил-3-(метилпентиламино)-1-гидроксипропан)-1,1-дифосфоновой кислоты мононатрия моногидрат) — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани.
Угнетает активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.
Ибандроновая кислота уменьшает остеокластассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, угнетает распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанами in vitro. Ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами и экстрактами опухолей, введенных in vivo. Ингибирует эндогенную костную резорбцию и способствует выведению радиоактивного тетрациклина, который предварительно был введен в костную ткань.
Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные.
При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержимое кальция в крови нормализуется на протяжении 4–7 дней после введения препарата.
Ибандроновая кислота предупреждает развитие новых и уменьшает рост уже имеющихся костных метастазов, в результате чего снижается частота скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костной ткани, что значительно улучшает качество жизни пациентов.
Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется по помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин, дезоксипиридинолин).
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 30 мин — 2 ч (в среднем через 1 ч) при приеме натощак, абсолютная биодоступность составляет около 0,6%.
Всасывание ухудшается при одновременном приеме с пищей или напитками (кроме обычной воды). Биодоступность снижается приблизительно на 90% при употреблении обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приеме препарата натощак. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значительного снижения биодоступности не отмечено.
После в/в введения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой.
Распределение. После первого системного распределения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. 40–50% количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается около 85%.
Метаболизм. Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.
Выведение. Ибандроновая кислота элиминируется из системной циркуляции путем костной абсорбции (40–50%), остальное количество выделяется в неизмененном виде через почки. Та часть ибандроновой кислоты, которая не всосалась, выводится в неизмененном виде с калом.
Период полувыведения составляет 10–60 ч. Начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% максимального значения на протяжении 8 ч после перорального приема.
При в/в введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 нед на протяжении 48 нед у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции препарата не отмечали.
Общий клиренс ибандроновой кислоты — 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальный период) составляет 50–60% общего и зависит от клиренса креатинина. Разность между общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.
Фармакокинетика в особых случаях
Пол. Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.
Раса. Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.
Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разными стадиями почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. У больных с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) дозу препарата корректировать не требуется. У лиц с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин), которые применяют внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в сутки на протяжении 21 дня, отмечали повышение концентрации препарата в плазме крови в 2–3 раза по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина — 129 мл/мин). Общий клиренс ибандроновой кислоты был снижен до 44 мл/мин у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек.
После однократного в/в введения 6 мг ибандроната (инфузия на протяжении 15 мин) значение AUC0-24 увеличивается на 14 и 86% соответственно у лиц c незначительной (средний клиренс креатинина — 68,1 мл/мин) и умеренно выраженной (средний клиренс креатинина — 41,2 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина — 120 мл/мин). Среднее значение максимальной концентрации в плазме крови не возрастало у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и возрастало на 12% у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Нет данных о нарушении переносимости при повышении дозы препарата. Однако коррекция дозы или времени введения необходима для пациентов с метастатическими поражениями костей в результате рака молочной железы.
Около 37% ибандроната выводится из организма на протяжении стандартного 4-часового гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных по фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушенной функцией печени. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выделяется через почки и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (85%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.
Пациенты пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом снижается, это единственный фактор, который необходимо учитывать (см. Пациенты с почечной недостаточностью).
Дети. Нет данных о применении Бондроната у пациентов младше 18 лет.
Дозировка
Таблетки
Рекомендуется принимать по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Таблетки принимают не меньше чем за 30 мин до первого приема пищи или жидкости (за исключением чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок, содержащих кальций. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать и запивать стаканом обычной воды (180–240 мл), сидя или стоя.
Пациентам не следует лежать на протяжении 60 мин после приема препарата. Не следует разжевывать или рассасывать таблетки ввиду возможности образования язв на слизистой оболочке ротоглотки. Можно употреблять только обычную воду на протяжении курса терапии. Не следует использовать воду с высоким содержанием кальция.
Специальные рекомендации относительно дозирования
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика в особых случаях).
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы не требуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин). При клиренсе креатинина ?30 мл/мин решение о назначении Бондроната должно базироваться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. Фармакокинетика в особых случаях).
Концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Метастатические поражения костей
6 мг в/в капельно на протяжении по крайней мере 15 мин 1 раз в 3–4 нед после разведения в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 100 мл 5% р-ра декстрозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Нет данных об ухудшении переносимости препарата в связи с повышением дозы ибандроната у пациентов с почечной недостаточностью разных стадий. Однако с целью предупреждения скелетных нарушений у больных раком молочной железы и метастатическими поражениями костей необходимо следовать нижеприведенным рекомендациям:
Клиренс креатинина, мл/мин Доза/продолжительность введения (введение 1 раз в 3–4 нед) Вводимый объем, мл (0,9% р-р натрия хлорида или 5% р-р глюкозы)
50 6 мг/15 мин 100
30–50 6 мг/1 ч 500
?30 2 мг/1 ч 500
Данные о введении препарата на протяжении 15 мин у пациентов с клиренсом креатинина ?50 мл/мин отсутствуют.
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях
Терапию Бондронатом необходимо начинать только после проведения адекватной гидратации 0,9% р-ром натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии. Больным с тяжелой гиперкальциемией (уровень альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ?3 ммоль/л или ?12 мг/дл) вводят однократно в дозе 4 мг. Больным с умеренно выраженной гиперкальциемией (уровень альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ?3 ммоль/л или ?12 мг/дл) вводят однократно в дозе 2 мг. Применение в максимальной разовой дозе (6 мг) не приводит к усилению эффекта.
При недостаточном эффекте после первого введения или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение препарата.
Концентрация альбуминкорригированного кальция рассчитывается по формуле:
кальций сыворотки крови (ммоль/л) — [0,02•альбумин (г/л)] + 0,8 или кальций сыворотки крови (мг/дл) + 0,8 • [4 — альбумин (г/дл)].
При введении препарата в дозе 2 или 4 мг повторное применение можно проводить через 18–19 дней. При введении препарата в дозе 6 мг повторное введение можно осуществлять через 26 дней.
Препарат разводят в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 500 мл 5% р-ра декстрозы и вводят на протяжении 2 ч.
Передозировка
данных об острой передозировке Бондроната нет. Возможны такие побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, как желудочные расстройства, стоматит, изжога, эзофагит, гастрит или язва желудка. Для связывания Бондроната необходимо назначать молоко или антацидные средства. Вследствие риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациентам необходимо находиться в вертикальном положении.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействия с пищевыми продуктами
Продукты питания, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), в том числе молоко и пищевые добавки, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их следует употреблять не раньше чем через 30 мин после приема Бондроната.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Препараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, в состав которых входят поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание Бондроната. Поэтому интервал между приемом Бондроната и других пероральных препаратов должен составлять не менее 30 мин.
Фармакокинетические исследования взаимодействия в постменопаузальный период продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия с тамоксифеном или препаратами для гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечали какого-либо взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.
Ранитидин при в/в введении повышает биодоступность ибандроновой кислоты приблизительно на 20%. Коррекции дозы Бондроната при одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или другими препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, не требуется.
Ибандроновая кислота не влияет на изоферменты цитохрома Р450. Связывание с белками плазмы крови при применении препарата незначительное. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает любые транспортные системы, принимающие участие в выведении других препаратов.
Побочные действия
наиболее часто отмечают диспепсию и гипокальциемию.
При в/в введении препарата при гиперкальциемии возможно повышение температуры тела, а также головная боль, диарея, астения, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, оссалгия, миалгия). В большинстве случаев эти проявления не нуждаются в специальном лечении и исчезают самостоятельно через несколько часов или дней. Редко — диспепсия, стоматит, бронхоспазм у больных с аспириновой астмой.
Условия и сроки хранения
Таблетки
В сухом месте при температуре до 30 °С.
Концентрат для приготовления инфузионного р-ра
При температуре до 30 °С. Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры Бондроната стабильны на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С (в холодильнике) при условии, что их разведение проводили в асептических условиях.
Показания
метастатические поражения костной ткани в результате рака молочной железы с целью снижения риска возникновения патологических переломов, уменьшения выраженности болевого синдрома, гиперкальциемии, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов; гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любому другому компоненту препарата, период беременности и кормления грудью, детский возраст (отсутствие клинического опыта).
Особые указания
Таблетки. С осторожностью применяют препарат при клиренсе креатинина ?30 мл/мин, а также при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам и в комбинации с НПВП.
До начала лечения Бондронатом следует откорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Необходимо употреблять достаточное количество кальция и витамина D.
Прием бисфосфонатов может привести к возникновению дисфагии, эзофагита и язвы желудка или пищевода. Поэтому пациентам следует обращать особое внимание на соблюдение рекомендаций по дозированию.
При появлении признаков или симптомов возможного поражения пищевода (появление нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога) необходимо прекратить прием препарата.
В период лечения необходимо контролировать функцию почек, уровень кальция в сыворотке крови, фосфора и магния.
Концентрат для приготовления инфузионного р-ра. Препарат вводится только в/в, нельзя вводить его в/а. Следует избегать попадания р-ра препарата в окружающие ткани.
Бондронат можно разводить только в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 500 мл 5% р-ра декстрозы, препарат нельзя разводить в солевых р-рах.
Следует избегать избыточной гидратации у больных группы риска относительно недостаточности кровообращения.
Клинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами не проводили.
На фоне применения бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей.
Большинство случаев зафиксированы у пациентов с опухолью, которым проводили стоматологические вмешательства, однако в некоторых случаях остеонекроз отмечали у пациентов с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. К известным факторам риска остеонекроза челюстных костей относят опухолевое заболевание, сопутствующую терапию (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, предыдущие заболевания зубов). Большинство случаев отмечали у пациентов, применявших бисфосфонаты в/в, однако в некоторых случаях — у больных, применявших бисфосфонаты перорально.
Стоматологические хирургические вмешательства у пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей на фоне терапии бисфосфонатами, могут усложнить течение остеонекроза. Не известно, снижает ли прекращение терапии бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюстных костей у лиц, которым показаны стоматологические вмешательства. В каждом случае решение следует принимать на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Беременность и кормление грудью
Нет клинического опыта применения Бондроната у беременных. Не известно, проникает ли Бондронат в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью.
Лица пожилого возраста
Коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность применения Бондроната у больных в возрасте младше 18 лет не установлена.
