Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 100 ЕД фл., № 1
• 1 флакон содержит ботулотоксин* типа А — 100 ЕД-Алерган.
* от Clostridium botulinum.
Вспомогательные вещества: альбумин человеческий, натрия хлорид.
№ UA/9625/01/01 от 21.04.2009 до 21.04.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Токсин ботулина типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.
После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина с поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы крови с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза.
Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект отмечают через 5–6 нед после инъекций.
Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную область, эффект после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более.
Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции препарата не изучали.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Двойное слепое клиническое исследование во многих центрах проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной области в состоянии покоя непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала 50 ЕД-Алерган препарата, а вторая — плацебо. У пациентов зарегистрировано снижение подмышечной потливости по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе получающих препарат этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р?0,001). Снижение подмышечной потливости у пациентов, которым вводили Ботокс, было значительно выше (р?0,001), чем у получавших плацебо, на протяжении всего периода после лечения — до 16 нед.
Дальнейшие открытые исследования зарегистрировали пациентов, которым было проведено 3 курса лечения препаратом. Клиническую реакцию на 16-й неделе после 1, 2 и 3-го курса лечения отмечали соответственно у 85; 86,2 и 80% пациентов. Средняя продолжительность эффекта, определенная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составляет 7,5 мес после первого курса, однако у 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.
Вертикальные морщины между бровями (глабелярные морщины.) У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабелярными морщинами от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании бровей, включенных к клиническое исследование, инъекции препарата позволили значительно уменьшить выраженность глабелярных морщин сроком до 4 мес, что было определено специальной оценкой выраженности глабелярных морщин при максимальном нахмуривании бровей и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее глабелярных морщин. Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании бровей) по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, которым вводили плацебо.
Инъекции препарата Ботокс также значительно уменьшили выраженность глабелярных морщин в состоянии покоя. У 39% пациентов отмечали умеренные или значительные глабелярные морщины в состоянии покоя (у 15% пациентов морщин в этом состоянии не выявлено). Из них 74% пациентов, которым проведено лечение Ботоксом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов, которым проведено лечение плацебо.
Имеются ограниченные клинические данные 3-й фазы относительно применения препарата Ботокс у пациентов в возрасте старше 65 лет. Лишь 6% лиц были старше 65 лет, и определяемая эффективность была меньше в этой возрастной группе.
Фармакокинетика. Исследования распределения, проведенные на животных, продемонстрировали медленную диффузию 125I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.
Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого препарата.
Дозировка
дозы для пожилых людей такие же, как для взрослых, может вводиться минимальная эффективная доза. Ботокс не рекомендуется применять у пациентов в возрасте старше 65 лет.
Ботокс должен вводиться только врачом соответствующей квалификации, который имеет опыт лечения и использует при этом соответствующее оборудование.
В ообщем доза и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальный терапевтический режим должен быть установлен врачом. Оптимальная доза определяется методом титрования.
Центральную часть резинового колпачка необходимо протереть спиртом.
Рекомендуется разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Разводить препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций.
Блефароспазм/гемифациальный спазм
Р-р препарата вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Электромиографическое исследование не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 ЕД-Алерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и в верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы снизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью уменьшения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века.
Первичный эффект от инъекций отмечают через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Эффект от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах дозу можно повысить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако первичная доза не должна превышать 25 ЕД-Алерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 мес. Доказано, что нет преимуществ при введении более 5 ЕД-Алерган в одну зону.
При устранении блефароспазма общая доза не должна превышать 100 ЕД-Алерган каждые 12 нед.
Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить, как и больных с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы.
Спастичность мышц шеи и плечей у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Р-р Ботокса вводят с помощью иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,5–0,3 мм).
Для терапии мышечных спазмов шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Допускается введение до 50 ЕД-Алерган в одно место, но не больше 200 ЕД-Алерган во время первого курса терапии. Можно проводить инъекции в несколько участков одной мышцы.
После инъекции в шею или плечи улучшение, как правило, наступает в течение 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Эффект каждого курса терапии длится около 3 мес.
Детский церебральный паралич
Разбавленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,6–0,45 мм. Применяют в виде разделенной на курс лечения общей дозы, которая вводится отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 4 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженной конечности. При диплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 6 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженных конечностей. Общая доза не должна превышать 200 ЕД-Алерган.
Клиническое улучшение, как правило, отмечают в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 3 мес. Для детей необходимо подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес.
Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта
Разбавленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.
Ниже приведены средние эффективные дозы в зависимости от мышцы, в которую планируется введение инъекции:
Мышца Общая доза, ЕД-Алерган/количество зон
Flexor digitorum profundus 15-50/1–2
Flexor digitorum sublimis 15-50/1–2
Flexor carpi radialis 15-60/1–2
Flexor carpi ulnaris 10-50/1–2
Adductor Pollicis 20/1–2
Flexor Pollicis Longus 20/1–2
Средняя суммарная доза на курс лечения должна составлять 200–240 ЕД-Алерган (распределенная на вовлеченные мышцы). Рекомендованная максимальная доза — 300 ЕД-Алерган на курс лечения. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может стать причиной изменения дозы Ботокса и выбора мышцы для инъекции. Следует применять минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект предыдущей инъекции снижается. Однако повторные инъекции нежелательно проводить ранее чем через 12 нед.
Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин
Вводят 50 ЕД-Алерган препарата, равномерно распределяя их по многим точкам подмышечного участка кожи.
Как правило, улучшение наступает в течение 1-й недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют через каждые 16 нед (не чаще). Эффект обычно длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, однако почти у 30% пациентов эффект отмечают после 1 года.
Устранение вертикальных морщин между бровями (глабелярные морщины)
Для в/м применения. Вводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 ЕД-Алерган) препарата Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30 мм в каждый из пяти участков для инъекций.
Обычная доза составляет 20 ЕД-Алерган. Точную дозу и количество точек инъекций следует определять индивидуально в зависимости от размера, количества и расположения пораженных мышц, глубоких морщин, наличия локальной мышечной слабости и эффективности предыдущего лечения для конкретного пациента.
Уменьшение выраженности морщин между бровями обычно отмечают через 1 нед после лечения, максимальный эффект — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в применении должны составлять не менее 3 мес.
По усмотрению врача повторные введения препарата могут быть проведены, когда эффект от предыдущих инъекций снизился, но не ранее чем через 12 нед. Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений и в дозировании препарата Ботокс, и выборе группы мышц, в которые проводят инъекции. Применяют минимальную эффективную дозу.
За дополнительными разъяснениями относительно применения этого препарата пациенту необходимо обращаться к врачу.
Побочные действия
Общие
Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются временными.
В редких случаях побочные реакции могут длиться несколько месяцев и дольше.
Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани.
Как и при других инъекциях, с побочными реакциями могут быть связаны локальная боль, чувствительность и/или гематома. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина.
При лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потоотделения наблюдали в течение 1 мес после инъекции, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Это явление прекращалось на протяжении 4 мес.
О слабости рук сообщали редко (0,7%), была умеренной, временной, не требовала лечения и исчезала без последствий. Появление этого отрицательного эффекта можно объяснить особенностями лечебной процедуры, техники выполнения инъекций или обеими причинами сразу.
В единичных случаях мышечной слабости необходимо провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.
Дополнительная информация.
Степень дисфагии варьировала от средней до тяжелой с возможностью аспирации, иногда при этом требовалось медицинское вмешательство.
О побочных действиях,относящихся к распространению ботулинотоксина из места введения, сообщалось очень редко (патологическая мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом).
С момента поступления препарата Ботокс на рынок сообщалось о таких побочных действиях: дизартрия, боль в животе; расплывчатость зрения; гипертермия; ограниченный лицевой паралич; гипоестезия; дискомфорт; миалгия; зуд; гипергидроз; диарея; анорексия; гипоакузия; шум в ушах; радикулопатия; обморочные состояния; миастения гравис; экссудативная мультиформная эритема; псориазоподобный дерматит; рвота и брахиальная плексопатия.
Редко также сообщали о побочных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как аритмия и инфаркт миокарда, отдельные с летальным исходом. У некоторых из этих пациентов отмечали факторы риска, включая сердечно-сосудистые заболевания.
Иногда сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ.
Некоторые из этих реакций отмечали после применения препарата Ботокс как монотерапии или с другими препаратами, имеющими аналогичные побочные реакции.
Случай периферической нейропатии выявили у мужчины пожилого возраста после 4 курсов инъекций препарата Ботокс — в общем 1800 ЕД-Алерган (для лечения спазма мышц шеи и спины и выраженного болевого синдрома) на протяжении 11 нед.
Закрытоугольную глаукому очень редко отмечали после лечения ботулинотоксином блефароспазма.
Новообразования или случаи рецидива фиксировали, как правило, у пациентов, имеющих к этому склонность. Достоверной связи этих случаев с инъекциям ботулотоксина не выявлено. Сообщение о детях касалось преимущественно пациентов с церебральным параличом, которые лечились по поводу спастичности.
Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к появлению вазовагальных реакций.
Показания
Для устранения спазмов мышц:
• глазного века (блефароспазм);
• лица (гемифациальный спазм);
• шеи и плеч (цервикальная дистония);
• руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт;
• для регулирования деформации стопы по типу лошадиной стопы у ходячих пациентов с детским • церебральным параличом в возрасте от 2 лет и старше;
Для лечения и устранения:
• первичного гипергидроза подмышечных впадин, который препятствует работе и не подвергается локальной обработке;
• вертикальных морщин между бровями (от умеренно до значительно выраженных) у взрослых в возрасте до 65 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ботулинотоксину типа А или любому ингредиенту препарата; инфекционный процесс в месте будущей инъекции; период беременности и кормления грудью.
