Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 75 МЕ фл. 2 мл, с раств в амп., № 5, № 10
• Урофоллитропин 75 МЕ
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия фосфат гептагидрат двухосновный, полисорбат 20.
• 1 ампула с 1 мл растворителя содержит натрия хлорид, кислоту соляную разбавленную, воду для инъекций.
№ UA/6572/01/01 от 26.06.2007 до 26.06.2012
Фармакологическое действие
урофоллитропин — высокоочищенный препарат ФСГ, выделенного из мочи женщин в период постменопаузы. ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов, а также выработку гонадотропных стероидов у женщин с нормальным функционированием яичников.
Согласно данным клинических исследований фармакодинамические эффекты урофоллитропина не отличаются от эффектов рекомбинантного ФСГ при таком же способе введения. После п/к введения урофоллитропин вызывает такую же реакцию со стороны фолликулов, образование такой же максимальной концентрации эстрадиола и количества созревающих и зрелых овоцитов, как и при применении рекомбинантного ФСГ без различий в суммарной дозе и длительности лечения.
Применение урофоллитропина обычно начинают после применения хорионического гонадотропного гормона (ХГГ) для индукции конечного этапа созревания фолликула и овуляции.
Максимальная концентрация ФСГ, которую содержит урофоллитропин, достигается на протяжении 21 ч. Стабильная концентрация наблюдается на 4–5-й день. После 7-дневного курса терапии максимальная концентрация ФСГ достигается на протяжении 10 ч после инъекции.
Средний период полувыведения ФСГ — 41 ч. Через 7 дней повторных п/к введений средний период полувыведения ФСГ — 30 ч. Через 7 дней п/к введения урофоллитропина максимальная концентрация ФСГ — 11,1 МЕ/л, а площадь под AUC — на уровне 235 МЕ/л • ч.
Дозировка
лечение Бравелем проводится под наблюдением врача. Препарат вводят п/к после растворения в добавленном растворителе.
В реакции яичников на экзогенные гонадотропины существуют значительные меж- и внутривидовые различия, которые не позволяют применять стандартизованные схемы лечения.
Дозы подбирают индивидуально в зависимости от реакции яичников на терапию. Это требует контроля функции яичников или только с помощью УЗИ, или сочетанно с лабораторным контролем уровня эстрадиола. Бравель можно применять как отдельно, так и в комбинации с гонадотропным рилизинг-фактором (его агонистом или антагонистом с целью контроля гиперстимуляции яичников). Опыт клинического применения Бравеля в сочетании с антагонистами гонадотропного рилизинг-фактора отсутствует. Рекомендованные дозы и продолжительность лечения могут изменяться в зависимости от индивидуальных особенностей.
Ановуляция (включая овариальный поликистоз): цель лечения Бравелем заключается в образовании одного Граафового фолликула, из которого произойдет высвобождение овоцита в результате действия человеческого ХГГ.
Применение Бравеля следует начинать на протяжении первых 7 дней менструального цикла.
Рекомендованная начальная доза — 75–150 МЕ/сут в течение 7 дней. На основе клинических наблюдений (включая УЗИ яичников отдельно или в комбинации с контролем уровня эстрадиола) дальнейшее дозирование необходимо индивидуализировать. Дозу можно регулировать не чаще 1 раза в 7 дней. Рекомендованное одноразовое повышение дозы составляет 37,5 МЕ и не должно превышать 75 МЕ. При отсутствии результата на протяжении 4 нед курс лечения прекращают.
После достижения оптимального результата вводится разовая доза ХГГ от 5000 до 10 000 МЕ на следующий день после последней введенной дозы Бравеля. В день введения ХГГ и на следующий день рекомендуют половые контакты. Альтернативный способ — проведение искусственного внутриматочного оплодотворения. Необходимо наблюдать за состоянием пациенток по меньшей мере на протяжении 2 нед после введения ХГГ. В случае повышенной реакции на Бравель лечение следует прекратить, а пациентки должны удерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего месячного цикла.
Контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции многочисленного образования фолликулов при осуществлении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): для пациентов, прошедших курс лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-фактора, применение Бравеля следует начать через 2 нед после начала терапии агонистом.
Рекомендованная начальная доза — 150–225 МЕ/сут в течение минимум первых 5 дней лечения.
На основе клинических наблюдений (УЗИ отдельно или в комбинации с определением уровня эстрадиола) дальнейшее дозирование должно быть индивидуализированно, но не превышать 150 МЕ для каждого случая регулирования дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 450 МЕ и в большинстве случаев продолжительность лечения в течение свыше 12 дней не рекомендуется.
В схемах, не предусматривающих снижения регуляции (down regulation), лечение Бравелем следует начинать на 2–3-й день менструального цикла. Рекомендованная величина и режим дозирования такие же, как предложены для вышеуказанных протоколов с применением агонистов ХГГ для снижения регуляции.
По достижении оптимальной реакции организма пациенткам вводят разовую дозу до 10 000 МЕ ХГГ для индукции окончательного созревания фолликула и подготовки к выходу овоцита.
Пациенток следует наблюдать по меньшей мере на протяжении 2 нед после введения ХГГ.
Передозировка
возможно развитие СГЯ. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
исследования лекарственных взаимодействий Бравеля у людей не проводили. Возможно, что одновременное применение Бравеля и кломифена может усилить реакцию фолликулярного созревания. При сочетанном применении с агонистами гонадотропного рилизинг-фактора с целью гипофизарной десенсибилизации могут понадобиться высокие дозы Бравеля для достижения желательной реакции со стороны яичников.
Побочные действия
сыпь, тошнота, рвота, ощущение тяжести и дискомфорт в животе, диарея, запор, мышечные спазмы, приливы тепла, вагинальные кровотечения, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), боль в области таза, повышенная чувствительность молочных желез, вагинальные выделения, повышенный риск внематочной беременности; боль в месте инъекции (покраснение, гематома, отек и/или зуд); инфекции мочевыводящих путей, назофарингит. Как осложнение при СГЯ могут возникать тромбоэмболические расстройства и перекручивания яичника.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре до 25 °С. Не замораживать.
Показания
женское бесплодие, обусловленное ановуляцией (в частности в результате овариального поликистоза яичников) у пациенток, не поддающихся лечению кломифеном; при контролируемой гиперстимуляции яичников для индукции многочисленного образования фолликулов при проведении медикаментозных программ по лечению бесплодия (включая оплодотворение in vitro/эмбриональное перенесение, внутриутробное перенесение гаметы и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов).
Противопоказания
женщинам: с гипофизарными или гипоталамическими опухолями; карциномой яичника, матки или молочной железы; в период беременности и кормления грудью; при гинекологических кровотечениях неустановленной этиологии; при гиперчувствительности к любому из компонентов препарата.
В нижеописанных случаях выход яйцеклетки, скорее всего, не состоится, следовательно, Бравель не следует назначать при первичном нарушении функции яичников; кистах или увеличении яичников, что не является результатом овариального поликистоза; аномалиях половых органов или фиброзных новообразованиях матки, которые несовместимы с беременностью.
Особые указания
при применении Бравеля могут развиваться побочные эффекты различной степени тяжести, поэтому его следует применять под наблюдением врача.
Безопасное и эффективное применение Бравеля требует тщательного и регулярного контроля реакции яичников на лечение, который включает УЗИ, желательно в сочетании с определением уровня эстрадиола в плазме крови. Первую инъекцию Бравеля следует выполнять под наблюдением врача.
До начала лечения необходимо провести исследование причин бесплодия у обоих партнеров, а также медицинское обследование относительно возможных противопоказаний. Пациенток обследуют на наличие гипотиреоидизма, адренокортикальной недостаточности, гиперпролактинемии, гипофизарной или гипоталамической опухоли, назначают соответствующее лечение.
У пациенток, которым проводят стимуляцию роста фолликулов как в рамках лечения бесплодия в результате ановуляции, так и в пределах программы ВРТ, могут отмечать увеличение размера яичников или развитие СГЯ. Соблюдение рекомендованного режима дозирования Бравеля и тщательный контроль реакции яичников на терапию помогут минимизировать риск развития этих побочных эффектов.
СГЯ — состояние, которое отличается от неосложненного увеличения яичников. СГЯ — синдром, тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется в значительном увеличении размеров яичников, повышении уровня половых стероидных гормонов, а также повышенной проницаемости кровеносных сосудов, которая может обусловливать накопление жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях, в перикардиальной полости.
Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют ХГГ. Поэтому при возникновении СГЯ необходимо избегать стимуляции с помощью ХГГ. Следует также рекомендовать пациенткам удерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции на протяжении минимум 4 дней. СГЯ может быстро развиваться (от суток до нескольких дней) и является серьезным побочным эффектом, поэтому пациентки должны находиться под наблюдением врача по меньшей мере на протяжении 2 нед после введения ХГГ.
Соблюдение рекомендованного режима дозирования Бравеля и тщательный контроль во время лечения позволят минимизировать риск возникновения гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении программы ВРТ аспирация всех фолликулов до наступления овуляции поможет снизить риск возникновения гиперстимуляции. СГЯ может приобрести тяжелые формы и быть более длительным в случае наступления беременности.
Обычно СГЯ самостоятельно проходит при наступлении менструации. В тяжелых случаях СГЯ введение гонадотропина необходимо прекратить, а пациентку госпитализировать для проведения специализированного лечения. Синдром чаще развивается у пациенток с овариальным поликистозом.
Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плода в перинатальный период. У пациенток, у которых овуляция наступает в результате лечения ХГГ, учащаются случаи многоплодия по сравнению с беременностью, наступившей в результате естественного оплодотворения. Для минимизации риска многоплодия необходимо наблюдать за реакцией яичников. До начала лечения пациенток предупреждают о возможности возникновения у них многоплодной беременности.
Невынашивание. Количество случаев невынашивания в результате прерывания беременности или спонтанных абортов выше у женщин, подвергающихся стимуляции созревания фолликулов или проходящих программы ВРТ, чем в случае естественного оплодотворения.
Внематочная беременность. У женщин с заболеваниями маточных труб более высокий риск развития внематочной беременности, чем при естественном зачатии или лечении бесплодия.
Новообразование репродуктивных органов. У женщин, неоднократно получавших медикаментозную терапию при бесплодии, отмечали развитие как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. Не установлена связь между применением гонадотропина и склонностью к развитию новообразований.
Врожденные пороки развития. Распространенность врожденных пороков развития плода после проведения у женщин ВРТ может немного превышать количество пороков при естественном зачатии. Это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (возраст матери, характеристики спермы и т.д.).
Тромбоэмболические осложнения. У женщин с повышенным риском развития тромбоэмболии, учитывая наследственную предрасположенность, значительное ожирение (индекс массы тела 30 кг/м2) или тромбофилии, могут развиваться венозные или артериальные тромбоэмболические осложнения как во время, так и после окончания лечения гонадотропином. Следует отметить, что сама по себе беременность также повышает риск тромбоэмболических осложнений.
Бравель противопоказан в период беременности и кормления грудью. Не было сообщений о риске возникновения тератогенных эффектов при клинически контролируемой гиперстимуляции яичников. Данные о влиянии на протекание беременности отсутствуют.
Бравель не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
