Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 0,5 г + 0,5 г фл., № 1
• Сульбактам 0,5 г
• Цефоперазон 0,5 г
№ UA/1008/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014
• пор. д/п ин. р-ра 1 г + 1 г фл., № 1
• Сульбактам 1 г
• Цефоперазон 1 г
№ UA/1008/01/02 от 02.06.2009 до 02.06.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Цебанекс — комплексный антибактериальный препарат. В его состав входят цефоперазон — цефалоспориновый антибиотик ІІІ поколения, активный относительно чувствительных к нему микроорганизмов, находящихся в стадии активной мультипликации, путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны, и сульбактам — необратимый ингибитор большинства основных ?-лактамаз, продуцирующихся пенициллинрезистентными микроорганизмами. Сульбактам натрия — производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингибитором ?-лактамаз и предназначен только для парентерального применения.
По химической структуре представляет собой натрия пенициллинат сульфон. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью, кроме действия против Acinetobacter и Neisseriaceae. В биохимических исследованиях с использованием бесклеточных бактериальных систем было установлено, что он является необратимым ингибитором большинства основных ?-лактамаз, продуцирующихся устойчивыми к ?-лактамным антибиотикам микроорганизмами. Способность сульбактама предупреждать деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, Цебанекс часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы по сравнению с действием одного цефоперазона. Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение МПК приблизительно в 4 раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента в отдельности) в отношении таких микроорганизмов: Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter diversus.
Цебанекс in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:
чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии) — Acinetobacter spp., Bordetella pertussis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Neisseria meningitidis, Klebsiella spp., Klebsiella pneumoniae, Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (преимущественно Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Providencia spp., Yersinia enterocolitica, Pseudomonas aeruginosa, и некоторые виды Pseudomonas, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia, включая Serratia marcescens, Shigella spp.;
• чувствительные (аэробные грамположительные бактерии) — Enterococcus (Streptococcus faecalis, Lactobacillus spp., Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniaе); Streptococcus pyogenes, (?-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (?-гемолитический стрептококк группы В); Streptococcus faecalis (энтерококки).
• Чувствительные (анаэробные бактерии):
• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
• грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).
С промежуточным уровнем чувствительности (аэробные грамотрицательные бактерии) — Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae.
• Устойчивые — метициллинрезистентные стафилококки, микоплазмы.
Фармакокинетика. Абсорбция. После однократного в/в введения 1 г цефоперазона максимальная концентрация в плазме крови, определяющаяся через 30 мин, равняется приблизительно таковой цефоперазона — 114 мкг/мл.
После однократного в/в введения 0,5 г или 1 г сульбактама максимальная концентрация в плазме крови, определяющаяся через 15 мин, составляет 21–40 мкг/мл и 48–88 мкг/мл соответственно.
После однократного в/в введения препарата Цебанекс в дозе 2 г (1 г цефоперазона, 1 г сульбактама) у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек максимальные концентрации цефоперазона и сульбактама в плазме крови определяются через 5 мин и составляют около 236,8 мкг/мл и 130,2 мкг/мл соответственно. Биодоступность сульбактама после в/м введения соответствует таковой после в/в введения.
Распределение. У взрослых через 5 мин после однократного в/в введения препарата Цебанекс в дозе 2 г (1 г цефоперазона и 1 г сульбактама) объем распределения сульбактама, составляющий 18,0–27,6 л, выше по сравнению с объемом распределения цефоперазона — 10,2–11,3 л. Связывание цефоперазона с белками плазмы крови составляет 82–93%, сульбактама — около 38%.
Сульбактам натрия и цефоперазон натрия интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, молочную железу и другие. Степень проникновения в жидкие среды головного и спинного мозга низкая, но она повышается при наличии воспаления мозговых оболочек. После разового в/в введения цефоперазона и сульбактама максимальные средние концентрации были зафиксированы в жидкостях и тканях организма в течение 1 ч (0,5–1,5 ч) после начала введения.
Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер, выделяется только небольшая часть введенной дозы. Всесторонних исследований с соответствующим контролем у женщин в период беременности и кормления грудью не проводили. При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов препарата Цебанекс не отмечено, период полувыведения не изменялся, у пациентов с нормальной функцией почек не выявлено кумуляции препарата в плазме крови и моче при применении каждые 8–12 ч. Данных о наличии фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении Цебанекса нет.
Выведение. Период полувыведения цефоперазона составляет 1,7 ч, сульбактама — 1 ч. У детей средний период полувыведения сульбактама колеблется от 0,91 до 1,42 ч, а цефоперазона — от 1,44 до 1,88 ч.
Метаболизм. Около 84% в/в введенной дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона выделяется почками. Большая часть введенной дозы цефоперазона выводится с желчью. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови и выведение с мочой обычно увеличивается у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже у пациентов с тяжелым нарушением функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, когда период полувыведения препарата увеличивается лишь в 2–4 раза.
Дозировка
перед началом лечения необходимо провести кожную пробу на чувствительность. Р-р Цебанекса можно вводить в/м и в/в.
У взрослых максимальная суточная доза составляет 4 г — цефоперазона и 4 г — сульбактама.
Тип инфекции и способ введения препарата у взрослых с нормальной функцией почек приведены ниже.
Тип инфекции Сут. доз., цефоперазон/сульбактам С. введен., доза, режим дозир.
Неосложненные инфекции 1 г/1 г 0,5 г/0,5 г каждые 12 ч в/м или в/в 2 раза в сутки
Инфекции умер. или ср. тяж. 2 г/2 г 1 г/1 г каждые 12 ч в/м или в/в 2 раза в сутки
Тяжелые инфекции (например септицемия) как правило требуют введения максимальных доз антибиотиков 4 г/4 г 2 г/2 г каждые 12 ч в/м или в/в 2 раза в сутки
Неосложн. гоноккок. уретрит 0,5 г/0,5 г 0,5 г/0,5 г однократно в/м
Применение при нарушении функции печени
Может потребоваться коррекция дозы препарата при тяжелой обструкционной желтухе и тяжелых заболеваниях печени или когда подобная патология сопровождается нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости — соответствующая коррекция дозы. В случае невозможности регулярного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.
Применение при нарушении функции почек
У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин) схема дозирования должна подбираться индивидуально, чтобы компенсировать сниженный клиренс сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин — максимум 1 г сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 2 г сульбактама). Пациентам с клиренсом креатинина ?15 мл/мин необходимо вводить 500 мг сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 1 г сульбактама).
При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость в дополнительном назначении цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама изменяется при проведении гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, режим дозирования при гемодиализе должен быть откорректирован.
У детей обычная доза препарата Цебанекс составляет 40–80 мг/кг/сут (то есть по 20–40 мг/кг/сут сульбактама и цефоперазона) каждые 6–12 ч равномерно распределенными дозами. При тяжелых инфекциях эти дозы могут повышать до 160 мг/кг/сут (например по 80 мг/кг/сут цефоперазона и сульбактама) каждые 6–12 ч. Дозу нужно вводить, распределяя ее на 2–4 равные части.
У новорожденных. Новорожденным в первую неделю жизни препарат назначают каждые 12 ч.
Максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг/кг.
У пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза не должна превышать 2 г цефоперазона и 2 г сульбактама.
Приготовление р-ров. Стерильный порошок разводят с помощью любого совместимого растворителя 2,8–5 мл/1 г препарата до получения конечной концентрации 100 мг/мл.
Сульбактам/цефоперазон совместим с водой для инъекций, 5% р-ром декстрозы в 0,225% солевом р-ре натрия хлорида и 5% р-ром декстрозы в изотоническом р-ре натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.
Схема разведения
Общая доза, г 1,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон, г 0,5+0,5 Объем растворителя, мг 3,4 Максимальная конечная концентрация, мг/мл 125+125
Общая доза, г 2,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон, г 1,0+1,0 Объем растворителя, мг 6,7 Максимальная конечная концентрация, мг/мл 125+125
Для в/в капельной инфузии полученный р-р затем разводят в 20–100 мл совместимого стерильного растворителя. Вводят на протяжении 15–60 мин. Если в качестве растворителя используется стерильная вода, то во флакон с препаратом ее добавляют не больше 20 мл.
Р-р Рингера лактата приемлем для разведения при в/в инфузии, но не для первичного разведения.
Для приготовления р-ров для в/м введения может быть использована вода для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций. В случае введения Цебанекса в концентрации, превышающей 250 мг/мл, рекомендуется для приготовления р-ра применять р-р лидокаина.
Способ разведения — во флакон, содержащий 1 г препарата, добавляют 2,6 мл воды для инъекций, взбалтывают до полного растворения, а затем прибавляют 0,8 мл 2% р-ра лидокаина.
Перед введением препарата необходимо провести кожную пробу на чувствительность. В/м введение проводят глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.
Передозировка
при применении Цебанекса в высоких дозах возможно увеличение выраженности побочных эффектов. Высокие концентрации ?-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызвать неврологические эффекты, включающие судороги. Поскольку препарат выводится из сосудистого русла с помощью диализа, эта процедура может ускорить выведение препарата из организма, если передозировка возникла у пациентов с недостаточностью функции почек.
Лекарственное взаимодействие
аминогликозиды — смешивание препарата Цебанекс с аминогликозидами в одном шприце приводит к взаимной инактивации; в случае необходимости сочетанного применения этих групп антибактериальных препаратов инъекции следует проводить в разные места с интервалом в 1 ч.
Сочетанное применение с аминогликозидами повышает риск развития нефротоксичности.
Бактериостатические препараты (хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды и тетрациклин) снижают активность Цебанекса.
Пробенецид снижает канальцевую секрецию сульбактама; результатом этого являются повышение их плазматической концентрации, увеличение периода полувыведения и повышение риска интоксикации.
Побочные действия
после в/м или в/в инъекции препарата Цебанекс большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не требуют отмены терапии. При применении препарата возможны следующие побочные эффекты:
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.
Со стороны кожи: зуд, синдром Стивенса — Джонсона.
Аллергические реакции: возможны реакции повышенной чувствительности по типу макулопапулезной сыпи и крапивницы, анафилактическая реакция (в частности анафилактический шок).
Со стороны системы крови: отмечены случаи незначительного уменьшения количества нейротрофилов. Как и при использовании других ?-лактамных антибиотиков, при продолжительном применении препарата возможно развитие обратимой нейтропении. У некоторых лиц в процессе лечения может отмечаться положительный прямой тест Кумбса. Возможно снижение уровня гемоглобина или гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения и гипопротромбинемия, лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Прочие проявления: головная боль, лихорадка, боль в месте инъекции, подергивание мышц.
Изменения лабораторных показателей: отмечалось временное повышение показателей функциональных печеночных проб — АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровня билирубина.
Местные реакции: Цебанекс хорошо переносится при в/м введении. Изредка может отмечаться боль в месте инъекции. Как и при использовании других цефалоспоринов и пенициллинов, при введении Цебанекса через в/в катетер у некоторых пациентов может развиться флебит в месте инфузии.
Условия и сроки хранения
в защищенном от света месте при температуре до 25 °С.
Свежеприготовленный р-р для в/в введения сохраняет пригодность для применения в течение 24 ч при комнатной температуре (до 25 °С) или 48 ч при охлаждении (5 °С).
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей; перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости; инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей; септицемия; менингит; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.
Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций эффективно излечивается монотерапией этим препаратом. Однако по определенным показаниям цефоперазон/сульбактам может применяться в комбинации с другими антибиотиками. Если одновременно используют аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии.
Противопоказания
применение комбинированного препарата противопоказано пациентам с аллергией на пенициллины, сульбактам или цефалоспорины в анамнезе.
Особые указания
Повышенная чувствительность
Сообщалось о развитии тяжелых, а порой фатальных анафилактических реакций у пациентов, которые получали терапию ?-лактамными антибиотиками, в том числе цефалоспоринами.
Возникновение таких реакций более вероятно у лиц с гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного назначения неотложной терапии, в частности введения эпинефрина. По показаниям рекомендовано применение оксигенотерапии, в/в введение ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию трахеи. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, которые продолжительное время находятся на парентеральном (в/в) питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль нужно осуществлять у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами. В указанных случаях необходимо дополнительно назначить витамин К.
Как и при применении других антибиотиков, продолжительное лечение Цебанексом может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения пациенты должны находиться под врачебным контролем. Следует быть готовым к периодическим проявлениям нарушений деятельности почек, печени и кроветворной системы, как и при применении других системных средств. Это особенно важно у новорожденных, в частности недоношенных, а также других грудных детей.
У пациентов с нарушениями функции почек разной степени тяжести при применении Цебанекса общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отмечается значительное увеличение периода полувыведения сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама. У пациентов с почечной недостаточностью не отмечалось изменений в фармакокинетике цефоперазона.
Применение при нарушении функции печени
Цефоперазон в значительной мере выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазона из плазмы крови обычно удлиняется, а выделение с мочой увеличивается. Даже у пациентов с тяжелым нарушением функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации, а период полувыведения препарата увеличивается в 2–4 раза. В случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или при наличии сопутствующих нарушений функции почек возможно потребуется коррекция дозы.
Пациенты пожилого возраста
При применении как сульбактама, так и цефоперазона наблюдалось увеличение периода полувыведения, снижение общего клиренса и увеличение объема распределения по сравнению с аналогичными данными у взрослых добровольцев молодого возраста. Фармакокинетика сульбактама прямо коррелировала с уровнем функции почек, а фармакокинетика цефоперазона хорошо коррелировала с нарушениями функций печени.
При употреблении алкоголя во время курса лечения и на протяжении 5 дней после окончания лечения цефоперазоном наблюдались такие реакции, как гиперемия лица, потливость, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции отмечали и при применении других цефалоспоринов.
Пациентам необходимо быть осторожными при употреблении алкогольных напитков во время лечения Цебанексом. При проведении искусственного питания (перорального или парентального) не следует применять р-ры, содержащие этанол.
Во время лечения возможно развитие ложноположительной реакции на глюкозу в моче, которая может быть выявлена при применении р-ра Бенедикта или Фелинга.
Применение в период беременности и кормления грудью. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Безопасность применения препарата в период беременности и кормления грудью не изучали. В период беременности препарат назначают только по жизненным показаниям в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В грудное молоко выделяется незначительная часть введенной дозы препарата. Несмотря на то, что сульбактам и цефоперазон в незначительной степени выделяются в грудное молоко, при назначении Цебанекса женщинам, которые кормят грудью, необходимо соблюдать осторожность.
Дети. Исследования фармакокинетики препарата в педиатрической практике не выявили каких-либо изменений кинетических параметров препарата Цебанекс у детей по сравнению со взрослыми.
Всесторонних исследований применения препарата у недоношенных грудных детей или новорожденных не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных грудных детей или новорожденных необходимо тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связывания с белками плазмы крови.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Данных нет, однако предполагается, что прием препарата Цебанекс не должен влиять на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами.
