Форма выпуска, состав и упаковка
• капс. 400 мг, № 5
• Цефтибутен 400 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин, полисорбат 80.
№ UA/6335/02/01 от 19.04.2007 до 19.04.2012
• пор. д/п сусп. 36 мг/мл фл. 30 мл, № 1
• Цефтибутен 36 мг/мл
Прочие ингредиенты: полисорбат 80, симетикон, смола ксантановая, кремния диоксид, титана диоксид, натрия бензоат, вкусовая добавка с вишневым вкусом, сахароза.
№ UA/6335/01/01 от 19.04.2007 до 19.04.2012
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Цефтибутен — пероральный цефалоспориновый антибиотик III поколения. Цефтибутен, как и большинство других ?-лактамных антибиотиков, оказывает бактерицидное действие, угнетая синтез клеточной стенки бактерий. Благодаря химической структуре устойчив к действию ?-лактамаз. Многие ?-лактамазообразующие штаммы микроорганизмов, устойчивые к пенициллинам или цефалоспоринам, чувствительны к цефтибутену.
Цефтибутен высокоустойчив к действию плазменных пенициллиназ и большинства цефалоспориназ, однако он разрушается под действием некоторых цефалоспориназ хромосомного происхождения, образуемых Citrobacter spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp. Как и другие ?-лактамные антибиотики, цефтибутен не рекомендуется применять для лечения инфекций, вызываемых штаммами микроорганизмов, устойчивыми к этим антибиотикам, резистентность которых к действию бета-лактамов обусловлена общими механизмами, такими как нарушение проницаемости клеточной стенки или изменением структуры пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), как, например у пенициллинорезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae.
Цефтибутен связывается преимущественно с ПСБ-3 Е. coli, что приводит к образованию филаментозных форм в концентрациях, составляющих ? или ? МПК, и лизису микробной клетки в концентрациях, превышающих значения МПК в 2 раза. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) для ампициллиночувствительных и ампициллиноустойчивых штаммов E. coli примерно равна МПК.
In vitro и в клинической практике активность цефтибутена установлена в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов: грамположительные — Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (исключая пенициллинорезистентные штаммы); грамотрицательные — Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие ?-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие ?-лактамазы), Moraxella (Branhamella) catarrhalis (большинство штаммов, продуцирующих ?-лактамазы), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae и К. oxytoca), индолположительный Proteus (включая Р. vulgaris), а также другие виды Proteае, например Providencia, Р. mirabilis, Enterobacter spp. (включая Е. cloacae и Е. aerogenes), Salmonella spp., Shigella spp.
Цефтибутен активен in vitro, проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность его еще не установлена: грамположительные микроорганизмы — стрептококки группы С и G; грамотрицательные микроорганизмы Brucella spp., Neisseria spp., Aeromonas hydrophila, Yersinia enterocolitica, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, а также штаммы Citrobacter spp., Morganella spp., Serratia spp., которые не продуцируют хромосомальную цефалоспориназу.
Цефтибутен неактивен относительно штаммов Campylobacter spp. и Y. ersinia spp.
К препарату нечувствительны стафилококки, энтерококки, Acinetobacter spp., Listeria spp., Flavobacterium и Pseudomonas spp. Цефтибутен проявляет слабую активность в отношении большинства анаэробов, включая большинство видов Bacteroides spp.
Фармакокинетика. При приеме внутрь цефтибутен практически полностью (90%) всасывается и выводится в основном в неизмененном виде с мочой. По данным исследования, максимальная концентрация в плазме крови после однократного приема внутрь капсулы цефтибутена 400 мг составляла в среднем около 17 мкг/мл. Концентрация в плазме крови достигала максимума через 2 и 3 ч после однократного приема внутрь капсул по 200 или 400 мг соответственно. Степень связывания цефтибутена с белками плазмы крови невысока (62–64%). Основное производное цефтибутена, циркулирующее в плазме (цефтибутен-транс), по-видимому, образуется путем прямого преобразования цефтибутена (цис-формы). Концентрация цефтибутена-транс в плазме или моче обычно составляет ?10% концентрации цефтибутена.
Биодоступность цефтибутена не зависит от дозы в терапевтическом диапазоне доз (?400 мг).
У молодых добровольцев равновесные концентрации цефтибутена в плазме крови (при приеме каждые 12 ч) достигались после приема 5-й дозы. Заметной кумуляции препарата при повторном применении отмечено не было.
Т? цефтибутена из плазмы крови составляет 2–4 ч (в среднем 2,5 ч) и не зависит от дозы или схемы применения.
В исследованиях установлено, что цефтибутен легко проникает в жидкости и ткани организма. В жидкости кожного пузыря концентрация цефтибутена была такой же, как и в плазме крови или превышала ее (сравнивали показатели AUC). Цефтибутен проникал в жидкость среднего уха у детей с острым средним отитом, где его концентрация приближалась или превышала уровень таковой в плазме крови. Концентрация цефтибутена в ткани легких составляла около 40% концентрации в плазме крови. В назальном, трахеальном и бронхиальном секретах, бронхоальвеолярной лаважной жидкости и ее клеточной взвеси концентрация цефтибутена составляла около 46; 20; 24; 6 и 81% концентрации в плазме крови соответственно.
Цефтибутен определялся в моче в течение 24 ч после приема 400 мг; с Cmax в моче 264 мкг/мл, которая достигалась в течение первых 4 ч; минимальный уровень концентрации в моче составлял 10,5 мкг/мл через 20–24 ч после однократного приема цефтибутена.
Адекватных данных о концентрации цефтибутена в цереброспинальной жидкости нет, однако при применении пероральных цефалоспоринов их содержание в цереброспинальной жидкости обычно не достигает терапевтического уровня.
У добровольцев пожилого возраста равновесные концентрации цефтибутена в плазме крови (при приеме каждые 12 ч) достигались после приема 5-й дозы. Среднее значение AUC в этой возрастной группе было несколько выше, чем среднее значение AUC у добровольцев молодого возраста. Незначительная кумуляция препарата при повторном применении была отмечена у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика цефтибутена существенно не изменялась у больных с хроническим активным гепатитом, при циррозе печени, алкогольной болезни и других заболеваниях печени, сопровождающихся некрозом гепатоцитов.
AUC и Т? цефтибутена из плазмы крови увеличиваются по мере нарастания почечной недостаточности. У пациентов с клиренсом креатинина ?5 мл/мин AUC и Т? были в 7–8 раз выше, чем у здоровых лиц. Один сеанс гемодиализа приводил к выведению около 65% цефтибутена из плазмы крови.
После однократного приема цефтибутена внутрь в дозе 200 мг его не выявляли в грудном молоке.
Пероральный прием Цедекса в капсулах с высококалорийной (800 ккал) жирной пищей сопровождался небольшим снижением скорости, но не степени всасывания цефтибутена. В то же время прием суспензии с высококалорийной жирной пищей приводил к изменению скорости и степени всасывания цефтибутена.
Дозировка
длительность лечения Цедексом, как и другими пероральными антибиотиками, составляет 5–10 дней. При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, — не менее 10 дней.
Взрослые. Обычно рекомендуется назначать Цедекс в дозе 400 мг/сут. Капсулы принимают независимо от времени приема пищи.
При остром бактериальном синусите, остром бронхите, обострении хронического бронхита, осложненных и неосложненных инфекциях мочевыводящих путей назначают препарат в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
При негоспитальной пневмонии рекомендуется принимать Цедекс по 200 мг каждые 12 ч.
Взрослые пациенты с нарушением функции почек. При легкой степени почечной недостаточности фармакокинетика Цедекса существенно не меняется, поэтому не требуется коррекции дозы Цедекса, если клиренс креатинина не ниже 50 мл/мин. При клиренсе креатинина 30–49 мл/мин суточная доза должна быть снижена до 200 мг. При клиренсе креатинина 5–29 мл/мин суточная доза должна составлять 100 мг/сут.
При необходимости увеличения интервалов между приемами препарата доза 400 мг может вводиться каждые 48 ч при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин и каждые 96 ч — при клиренсе креатинина 5–29 мл/мин. Пациентам, находящимся на гемодиализе (2–3 раза в неделю), Цедекс в дозе 400 мг вводят после каждого сеанса диализа.
Дети. Детям Цедекс назначается в форме суспензии для приема внутрь. Суточная доза препарата для детей в виде суспензии составляет 9 мг/кг/сут, но не более 400 мг/сут. При фарингите, тонзиллите, воспалении среднего уха, осложненных и неосложненных инфекциях мочевыводящих путей препарат принимают 1 раз в сутки.
При остром бактериальном энтерите у детей суточная доза может быть разделена на 2 приема (по
4,5 мг/кг каждые 12 ч).
Детям старше 10 лет и с массой тела 45 кг препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых (в форме капсул).
Суспензию Цедекса следует принимать за 1–2 ч до или после еды.
Приготовление суспензии для приема внутрь
Для разрыхления порошка перед добавлением воды следует встряхнуть флакон с порошком. 25 мл воды комнатной температуры (полный мерный колпачок) добавляют во флакон 2 порциями, интенсивно встряхивая флакон после добавления каждой порции воды, чтобы порошок полностью растворился. Получают 30 мл суспензии для приема внутрь, содержащей 36 мг цефтибутена в 1 мл.
Перед каждым приемом суспензии флакон следует встряхивать.
Передозировка
при случайной передозировке Цедексом признаков токсичности не отмечено. У здоровых взрослых добровольцев, получавших Цедекс однократно в дозе до 2 г, серьезных побочных реакций не выявлено, все клинические и лабораторные показатели оставались в пределах нормы.
Лечение. Специфического антидота цефтибутена не существует. В таких случаях может быть показано промывание желудка. Значительное количество Цедекса может быть удалено из крови при помощи гемодиализа. Эффективность перитонеального диализа не установлена.
Лекарственное взаимодействие
в специальных исследованиях изучали взаимодействие Цедекса с такими препаратами, как антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния в высоких дозах, ранитидин и теофиллин (однократное в/в введение). Признаков значимого взаимодействия не выявлено. Влияние Цедекса на уровень в плазме крови или фармакокинетику теофиллина при приеме внутрь неизвестно.
Данных о взаимодействии с другими лекарственными средствами до настоящего времени не получено.
Цефалоспорины, включая цефтибутен, изредка могут снижать активность протромбина, приводя к удлинению протромбинового времени, особенно у пациентов, ранее получавших терапию пероральными антикоагулянтами и достигшими состояния стабилизации. У пациентов, относящихся к группе риска, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО и при необходимости применять витамин К.
Взаимодействие с пищей. Одновременный прием пищи не влияет на эффективность Цедекса, принимаемого в капсулах. Однако скорость и степень всасывания суспензии Цедекса могут измениться под влиянием пищи.
Влияние на результаты лабораторных тестов. Влияния Цедекса на результаты химических или лабораторных тестов не выявлено. При применении других цефалоспоринов иногда регистрировали псевдоположительную прямую пробу Кумбса. Однако результаты исследований с использованием эритроцитов здоровых людей не подтвердили способность Цедекса давать положительную пробу Кумбса in vitro, даже в концентрациях до 40 мкг/мл.
Побочные действия
в клинических исследованиях продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость Цедекса. Большинство побочных эффектов были умеренно выраженными и кратковременными, отмечались редко или очень редко. Основными побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, в том числе тошнота (?3%), диарея (?3%) и головная боль (?2%).
Побочные явления, которые редко отмечали, включали диспепсию, гастрит, рвоту, боль в животе, головокружение и нарушения, подобные сывороточной болезни. Очень редко выявляли рост Clostridium difficile, сопровождающийся умеренной или выраженной диареей. Также очень редко сообщалось о судорогах.
Большинство побочных эффектов поддавались симптоматической терапии или проходили после отмены Цедекса.
Очень редко отмечали лабораторные нарушения, включая снижение уровня гемоглобина, лейкопению, эозинофилию и тромбоцитоз. Также очень редко отмечали кратковременное повышение активности AсАT, АлАТ и ЛДГ в плазме крови. Редко эти явления имели вероятную связь с лечением Цедексом.
При применении Цедекса сообщалось также о побочных эффектах и изменениях лабораторных показателей, характерных для всех цефалоспоринов.
Инфекции и инфекционные состояния: суперинфекция.
Нарушение иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилаксию, бронхоспазм, диспноэ, сыпь, крапивницу, реакции фоточувствительности, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформную эритему, токсический эпидермальный некролиз.
Желудочно-кишечные расстройства: тяжелая диарея, колит, связанный с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит.
Изменение лабораторных показателей: нарушение со стороны крови и лимфатической системы — удлинение протромбинового времени/международного нормализованного индекса (МНИ).
Апластическая анемия, гемолитическая анемия, геморрагии, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, повышение уровня билирубина, положительная прямая проба Кумбса, глюкозурия, кетонурия, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз были отмечены при применении цефалоспориновых антибиотиков и потенциально могут проявляться при лечении Цедексом.
Условия и сроки хранения
при температуре 2–25 °С. Готовую суспензию можно хранить в течение 14 дней в холодильнике (2–8 °С).
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.
Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в том числе фарингит, тонзиллит, скарлатина у взрослых и детей; острый синусит у взрослых, средний отит у детей.
Инфекции нижних дыхательных путей у взрослых, включая острый бронхит, обострение хронического бронхита и острую пневмонию в тех случаях, когда возможно проводить пероральную терапию, то есть при негоспитальных инфекциях.
Инфекции мочевыводящих путей у взрослых и детей, в том числе осложненные и неосложненные.
Энтерит и гастроэнтерит у детей, вызванные Salmonella, Shigella или Е. соlі.
Противопоказания
повышенная чувствительность к цефалоспоринам или любому компоненту, входящему в состав лекарственного препарата.
Особые указания
у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на гемодиализе, может потребоваться изменение дозирования Цедекса (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе указания на заболевания пищеварительного тракта, особенно хронический колит.
С особой осторожностью цефалоспориновые антибиотики следует применять у больных с известной или предполагаемой аллергией к пенициллинам. Около 5% пациентов проявили перекрестную гиперчувствительность к цефалоспориновым антибиотикам. У пациентов, получающих одновременно пенициллины и цефалоспорины, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (анафилаксия); известны также случаи перекрестной гиперреактивности с развитием анафилаксии. В случае возникновения аллергических реакций на Цедекс введение препарата следует прекратить и назначить соответствующую терапию. При анафилактических реакциях требуется проведение неотложной терапии, включающей введение адреналина, в/в инфузий жидкости, обеспечение проходимости дыхательных путей, антигистаминных препаратов, ГКС, прессорных аминов, дыхание кислородными смесями, а также обеспечение тщательного медицинского наблюдения.
При лечении Цедексом и другими антибиотиками широкого спектра действия нарушение микрофлоры кишечника может привести к появлению диареи, включая псевдомембранозный колит, вызванный токсином Clostridium difficile. У пациентов диарея от средней степени до тяжелой или даже угрожающей жизни (с дегидратацией или без) может развиться как во время, так и после лечения вышеуказанными антибиотиками. Об этом диагнозе следует помнить во всех случаях, когда стойкая диарея возникает на фоне приема Цедекса или другого антибиотика широкого спектра действия.
Применение у детей. Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 6 мес не установлена.
Период беременности и кормления грудью. Адекватные контролируемые исследования применения препарата в период беременности и родов не проводили. Результаты изучения влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют прогнозировать их эффект у человека, поэтому при принятии решения относительно назначения Цедекса в период беременности следует оценить соотношение эффективности терапии для матери и возможного риска для плода или новорожденного. Цедекс не проникает в грудное молоко.
