Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. д/п ин. р-ра 1 г фл., № 1
• Цефоперазон 500 мг
• Сульбактам 500 мг
№ UA/1623/01/01 от 30.07.2009 до 30.07.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Цефоперазон плюс — комбинированный препарат, который включает полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения и ингибитор ?-лактамаз с широким спектром действия, предназначенный для парентерального применения.
Цефоперазон Плюс оказывает бактерицидное действие путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны в стадии активного размножения микроорганизмов. Препарат активен относительно большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных микроорганизмов и синегнойной палочки. Устойчив относительно большинства ?-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна относительно всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при использовании последней комбинации происходит синергизм действия ее компонентов (снижение МПК приблизительно в 4 раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента отдельно) по отношению к таким микроорганизмам: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульбактам/цефоперазон in vitro активен относительно широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:
• грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или непродуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (особенно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (?-гемолитический стрептококк группы A); Streptococcus agalactiae (?-гемолитический стрептококк группы В), большинство других видов ?-гемолитических стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis (энтерококки);
• грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus lnfluenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (в основном Proteus morganii), Providencia rettgeri (в основном Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (в том числе S. marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bоrdetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
• анаэробные микроорганизмы:
• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptоcoccus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.);
• грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).
Фармакокинетика. После 5-минутного в/в введения Цефоперазона Плюс (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) среднее значение максимальных концентраций в сыворотке крови достигается мгновенно и составляет 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. После в/м введения 1 г цефоперазона максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается на протяжении 1 ч после инъекции и составляет 65 мкг/мл.
Связь с белками плазмы крови составляет около 38%.
Цефоперазон достигает терапевтических концентраций во всех тканях и биологических жидкостях организма. Среди них перитонеальная, асцитическая, СМЖ (при менингите), моча, желчь, стенка желчного пузыря, легкие, мокрота, миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердие, почки, мочеиспускательный канал, предстательная железа, яичники, матка, фаллопиевые трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость.
Концентрация цефоперазона в желчи достигает максимального уровня, как правило, через 1–3 ч после введения Цефоперазона Плюс в организм человека и составляет от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г цефоперазона пациентам без закупорки желчных путей. Данная концентрация превышает в этот промежуток времени концентрацию цефоперазона в крови в 100 раз.
Концентрация цефоперазона в моче через 12 ч после введения в разных дозах и разным способом у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 20–30% введенной дозы. После в/в введения 2 г цефоперазона концентрация в моче составляла 2200 мкг/мл и достигала данного уровня через 15 мин после введения.
После в/м введения 2 г цефоперазона концентрация в моче составляла около 1000 мкг/мл.
Период полувыведения Цефоперазона Плюс из крови составляет около 2 ч независимо от способа введения. Приблизительно 84% цефоперазона и 25% сульбактама в неизменном виде выделяется почками. Средний период полувыведения цефоперазона составляет 1,7 ч, а сульбактама — 1 ч.
У детей период полувыведения цефоперазона составляет 1,44–1,88 ч, сульбактама — 0,91–1,42 ч.
Фармакокинетический профиль сульбактама меняется при использовании гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе уменьшается.
У пациентов с нарушением функции печени (заболевания гепатобилиарной системы, в том числе обструкция желчных путей) период полувыведения цефоперазона из плазмы крови удлиняется и одновременно повышается его экскреция с мочой.
У пациентов с печеночно-почечной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в плазме крови.
Выводится Цефоперазон плюс из организма в основном с желчью, 25% выделяется почками.
Сульбактам выводится в неизмененном виде, около 75–85% — на протяжении 8 ч с мочой.
Повторное введение препарата здоровым пациентам не приводит к кумуляции.
Дозировка
перед применением проводят кожную пробу с целью определения повышенной чувствительности к антибиотику.
В случае применения лидокаина в качестве дополнительного растворителя обязательно проводят кожную пробу на чувствительность к лидокаину.
Дозу, способ введения и курс лечения устанавливает врач индивидуально в зависимости от тяжести заболевания.
Вводят преимущественно в/в (струйно или капельно), в отдельных случаях — в/м.
Применение для лечения взрослых. Рекомендован следующий суточный режим дозирования препарата:
Соотношение 1:1 Цефоперазон Плюс, г 2,0–4,0 Активность сульбактама, г 1,0–2,0 Активность цефоперазона, г 1,0–2,0
Дозы необходимо вводить каждые 12 ч, распределяя их равномерно.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза Цефоперазона Плюс может быть повышена до 8 г при применении 1:1 (то есть активность цефоперазона составляет 4 г). У пациентов, которые получают препарат в соотношении 1:1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона. Дозу следует вводить каждые 12 ч, распределяя ее равномерно.
Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактама равна 4 г.
Применение при нарушениях функции печени. Коррекция дозы может быть необходима в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда эта патология сопровождается нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости — соответствующее корректирование дозы. При отсутствии тщательного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г в сутки.
Применение при нарушениях функции почек. Режим дозирования при применении Цефоперазона Плюс для лечения пациентов со значительным снижением функций почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама.
Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин нужно назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза 2 г сульбактама), а пациентам с клиренсом креатинина ?15 мл/мин — сульбактам в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза 1 г сульбактама). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость в дополнительном назначении цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. Период полувыведения цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, дозовый режим при применении диализа следует корректировать.
Применение для лечения детей. Для детей рекомендован следующий суточный режим дозирования Цефоперазона Плюс:
Соотношение 1:1 Цефоперазон Плюс, мг/кг/сут 40–80 Активность сульбактама, мг/кг/сут 20–40 Активность цефоперазона, мг/кг/сут 20–40
Дозы необходимо вводить каждые 6–12 ч, распределяя их равномерно.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг при применении соотношения 1:1. Дозу следует вводить, распределяя ее на 2–4 равные части.
Применение для лечения детей грудного возраста. Детям 1-й недели жизни препарат нужно вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза для детей грудного возраста не должна превышать 80 мг/кг.
В/в применение (способ разведения)
1-й этап. Приготовление первичного р-ра
Содержимое флакона Цефоперазона Плюс следует растворить в стерильной воде для инъекций в таких соотношениях:
Общая доза, г 1,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон, г 0,5+0,5 Объем растворителя, г 4,0 Максимальная конечная концентрация, мг/мл 125+125
Общая доза, г 2,0 Эквивалентная доза сульбактам + цефоперазон, г 1,0+1,0 Объем растворителя, г 8,0 Максимальная конечная концентрация, мг/мл 125+125
Первичный готовый р-р Цефоперазона Плюс может храниться на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С. При наличии в жидкости видимой взвеси полученный р-р не используют.
2-й этап. Приготовление вторичного р-ра
Для проведения в/в капельной инфузии полученный первичный р-р Цефоперазона Плюс добавляют к растворителю (0,9% р-р натрия хлорида, 5% р-р глюкозы (декстрозы) или р-р Рингера) до получения общей концентрации Цефоперазона Плюс 10,0–20,0 мг/мл в общем объеме растворителя:
Общ. дз, г Эквив. дз. цефоперазон + сульбактам, г Объем растворителя, мл Мак. кон. конц., мг/мл
1,0 0,5+0,5 100,0 5+5
1,0 0,5+0,5 250,0 2+2
1,0 0,5+0,5 500,0 1+1
2,0 1,0+1,0 100,0 10+10
2,0 1,0+1,0 250,0 4+4
2,0 1,0+1,0 500,0 2+2
Готовый вторичный р-р Цефоперазона Плюс вводят в/в капельно на протяжении 15–60 мин.
Для проведения в/в струйной инфузии в полученный первичный р-р Цефоперазона Плюс добавляют растворитель до объема 20 мл и вводят медленно на протяжении не менее 3 мин.
Р-р Рингера лактат является приемлемым р-ром для разведения при в/в инфузии, но не для первичного разведения.
В/м применение
Лидокаина гидрохлорид является приемлемым р-ром для разведения при в/м применении, но не для первичного разведения.
Для проведения в/м инъекции разведение лекарственного средства проводят в два этапа.
Сначала содержимое флакона разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, а затем в этот р-р добавляют 1 мл 2% р-ра лидокаина гидрохлорида. Вводят медленно и глубоко в ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.
Передозировка
возможно развитие обратимой энцефалопатии, судорог.
Лечение. Специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию. Эффективным является проведение гемодиализа или перитонеального диализа.
Лекарственное взаимодействие
одновременное применение Цефоперазона Плюс с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов, и антикоагулянтами (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон, гепарин) или тромболитиками повышает риск развития кровотечения.
При применении пробенецида снижается канальцевая секреция Цефоперазона Плюс в почках. Во время лечения данным препаратом нежелательно назначать аллопуринол и ампициллин в связи со значительным повышением частоты возникновения кожной сыпи.
При необходимости комбинированной терапии Цефоперазоном Плюс и аминогликозидом ее проводят путем дробного в/в введения обоих препаратов с использованием двух отдельных в/в катетеров или при условии адекватного промывания их соответствующими растворителями между введениями последовательных доз разных препаратов.
Употребление алкоголя во время применения Цефоперазона Плюс может привести к развитию дисульфирамоподобной реакции.
Несовместимость. Р-ры Цефоперазона Плюс и аминогликозидов нельзя смешивать непосредственно, поскольку между ними существует физическая несовместимость.
Первичное разведение Цефоперазона Плюс р-ром Рингера лактат и 2% раствором лидокаина не рекомендуется в связи с несовместимостью.
Совместимость. Цефоперазон Плюс совместим с водой для инъекций, 5% р-ром декстрозы в 0,225% р-ре натрия хлорида и 5% р-ром декстрозы в изотоническом р-ре натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.
Побочные действия
обычно Цефоперазон Плюс хорошо переносят. Большинство побочных эффектов слабо или умеренно выражены и не требуют отмены препарата.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота и диарея. Возможно развитие псевдомембранозного колита.
Аллергические реакции: зуд, крапивница, сыпь макулопапулезного характера, синдром Стивенса — Джонсона. Возможно развитие анафилактического шока.
Со стороны системы крови: обратимая нейтропения, положительный прямой тест Кумбса. Возможно снижение уровня гемоглобина и гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, лейкопения, лимфопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, васкулит.
Изменение лабораторных показателей: временное повышение функциональных печеночных проб — АлАТ, АсАТ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, очень редко — повышение уровня креатинина и цилиндрурия.
Общие проявления: головная боль и головокружение, лихорадка, озноб, фасцикуляции, повышенная потливость, ощущение прилива крови.
Местные реакции: боль, уплотнение в месте введения, очень редко — флебит после в/в введения.
Прочие: развитие кандидоза, кольпит, гематурия.
Условия и сроки хранения
хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Готовый р-р сохраняют не более 24 ч при температуре 2–8 °С.
Показания
Монотерапия
Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
• дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• септицемия;
• менингит;
• кожи и мягких тканей;
• костей и суставов;
• воспалительные заболевания малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.
Комбинированная терапия
Принимая во внимание широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций можно адекватно лечить этим антибиотиком в виде монотерапии. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять с другими антибиотиками. Если при этом в комбинации применяются аминогликозиды, необходимо контролировать функцию почек на протяжении всего курса терапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового ряда; тяжелая почечная недостаточность; период беременности (кроме случаев крайней необходимости в I триместр) и кормления грудью.
Особые указания
по возможности до начала лечения нужно определить чувствительность возбудителя инфекции к препарату. При лечении тяжелых инфекций препарат следует назначать немедленно.
Гиперчувствительность. Особенно осторожно назначают препарат больным с гиперчувствительностью к пенициллинам. Есть сообщения о развитии тяжелых, а иногда и фатальных анафилактических реакций у пациентов, получающих терапию бета-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками. Возникновение таких реакций более возможно у лиц с известной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций следует немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. При развитии тяжелых анафилактических реакций необходимо немедленное применение неотложных мер, в частности введение адреналина. По показаниям — применение оксигенотерапии, в/в введение ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.
Нарушение баланса микрофлоры кишечника. При продолжительном применении может нарушаться микрофлора толстого кишечника и вызывать рост резистентных микроорганизмов (грибы рода Candida).
Нарушение свертывающей системы крови. Может развиваться дефицит витамина К. Группу риска составляют пациенты с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при муковисцидозе), а также находящиеся длительное время на парентеральном питании. У таких пациентов нужно контролировать протромбиновое время. Соответствующий контроль следует обеспечить пациентам, получающим терапию антикоагулянтами. В этом случае следует дополнительно назначать витамин К.
Нарушение функции почек. Особенно осторожно необходимо назначать препарат больным с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек разной степени тяжести при применении препарата Цефоперазон Плюс общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек происходит значительное удлинение периода полувыведения сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактама.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени в виде тяжелой обтурационной желтухи и других тяжелых заболеваний печени или с нарушением функции почек может понадобиться коррекция дозы препарата. При нарушении функции печени и сопутствующих нарушениях функции почек необходимо контролировать концентрацию цефоперазона в плазме крови и при необходимости проводить соответствующую коррекцию дозы.
В случае невозможности регулярного контроля концентрации препарата в плазме крови общая доза цефоперазона не должна превышать 2 г в сутки.
Во время лечения препаратом возможно появление псевдоположительных результатов при определении концентрации глюкозы в моче неферментными методами и при определении реакции Кумбса.
При лечении Цефоперзоном Плюс необходимо воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
Период беременности и кормления грудью. Экспериментальные данные эмбриотоксического и тератогенного действия Цефоперазона Плюс не получены. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Допускается применение препарата в I триместр беременности лишь в случае крайней необходимости. Цефоперазон Плюс экскретируется в грудное молоко, поэтому в период лечения кормление грудью следует прекратить.
Дети. Применяют у детей с первых дней жизни, рассчитывая дозу препарата в зависимости от массы тела и учитывая тяжесть состояния пациента и его возраст.
С осторожностью назначают новорожденным и недоношенным детям.
При применении у грудных детей, особенно новорожденных и недоношенных, может возникать периодическое и обратимое нарушение функции почек, печени и системы кроветворения.
Влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами маловероятно.
