Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. лиофил. д/п сусп. д/ин. 0,1 мг фл., с раств. в амп. 1 мл, № 7
• Трипторелин 0,1 мг
Прочие ингредиенты
• Маннит 10 мг
№ UA/0695/02/01 от 22.03.2006 до 22.03.2011
• пор. д/п сусп. для в/м ин. 3,75 мг фл., раств. 2 мл амп., шприц, 2иглы, № 1
• Трипторелин 3,75 мг
Прочие ингредиенты: кополимер кислоты DL-молочной и гликолевой, полисорбат 80, маннит, натрия кармеллоза.
№ UA/0695/01/02 от 17.03.2010 до 17.03.2015
• пор. д/п сусп. для в/м ин. 11,25 мг фл., + раств. амп., шприц, 2 иглы, № 1
• Трипторелин 11,25 мг
Прочие ингредиенты: кополимер кислоты DL-молочной и гликолевой, маннит, натрия кармеллоза, полисорбат 80.
№ UA/0695/01/01 от 17.03.2009 до 17.03.2011
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-РГ. Данные проведенных исследований показали, что после непродолжительного исходного периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза, продолжительное применение трипторелина оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропина с дальнейшим угнетением как женского, так и мужского стероидогенеза.
Дальнейшие исследования предполагают иной механизм действия: непосредственное влияние на гонады путем снижения чувствительности периферических рецепторов к воздействию фактора, ответственного за высвобождение гонадотропина.
При применении препарата возможно начальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в крови и, соответственно, уровня тестостерона у мужчин и эстрадиола — у женщин. При продолжительном лечении уровни ЛГ и ФСГ снижаются до показателя, соответствующего состоянию после хирургической кастрации на протяжении 20 сут после первой инъекции, и который остается на этом уровне на протяжении всего периода применения препарата.
Фармакокинетика.
Диферелин 0,1 мг
После п/к введения 0,1 мг Диферелин быстро всасывается; время достижения Сmax препарата в плазме крови — 0,63±0,26 ч; Сmax препарата в плазме крови — 1,85±0,23 нг/мл. T? биологического — 7,6±1,6 ч после 3–4 ч фазы распределения. Общий плазменный клиренс — 161±28 мл/мин. Условный объем распределения — 1562±158 мл/кг.
Диферелин 3,75 мг
Является препаратом пролонгированного высвобождения благодаря микросферической структуре депонирования трипторелина, что обеспечивает клинически эффективную концентрацию в течение 28 сут.
Мужчины
После в/м введения пролонгированной формы препарата происходит начальная стадия высвобождения лекарственного средства с дальнейшим обычным высвобождением (Сmax =0,32±0,12 нг/мл), во время которого средний показатель высвобождения трипторелина составляет 46,6±7,1 мг/сут. Биодоступность: через 1 мес — 53%.
Женщины
После в/м инъекции максимальный уровень трипторелина в крови наблюдается между 2–6 ч после инъекции, Сmax — 11 нг/мл. Нет свидетельств кумуляции препарата после 6 мес применения. Сmin в крови колеблется между 0,1–0,2 нг/мл. Биодоступность препарата пролонгированной формы высвобождения приблизительно 50%.
Диферелин 11,25 мг
После в/м введения дозы Диферелина 11,25 мг Сmax трипторелина в плазме крови наблюдается приблизительно через 3 ч. После фазы снижения концентрации, которая происходит на протяжении 1-го месяца, до 90-х суток уровень циркулирующего трипторелина остается постоянным (приблизительно 0,03–0,06 нг/мл).
Дозировка
Диферелин 0,1 мг
1 ампулу растворителя (1 мл р-ра натрия хлорида 0,9%) вводят во флакон с порошком для инъекций, тщательно и осторожно взбалтывают флакон и немедленно делают подкожную инъекцию.
Короткий протокол: Диферелин вводят по 0,1 мг п/к, начиная со 2-го дня цикла (одновременно начиная стимуляцию яичников) и заканчивая лечение за день до запланированного введения хорионического гонадотропина человека. Курс лечения — 10–12 сут.
Длинный протокол: инъекции проводят п/к ежедневно, начиная со 2-го дня цикла. После десенсибилизации гипофиза (Е2 ?50 пг/мг, то есть приблизительно на 15-й день от начала лечения) начинают стимуляцию яичников и продолжают инъекции Диферелина в дозе 0,1 мг/сут, заканчивая их за день до запланированного введения хорионического гонадотропина человека.
Диферелин 3,75 мг
Рак предстательной железы и его осложнения: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.
Эндометриоз, эндометриоидные кисты, гиперпластические процессы эндометрия: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг каждые 4 нед. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Срок лечения зависит от начальной степени эндометриоза и положительной динамики клинических проявлений во время лечения. Курс лечения — не более 6 мес. Не рекомендуют начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-РГ.
Женское бесплодие: обычная терапевтическая схема базируется на применении 1 в/м инъекции на 2-й день цикла. Параллельное применение гонадотропинов следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пкг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелина.
Миома матки: лечение начинается в первые 5 дней менструального цикла. Введение Диферелина проводить каждые 4 нед. Продолжительность курса лечения — 3 мес для пациенток, готовящихся к операции, и до 6 мес — для пациенток, которым не показано оперативное лечение.
Рак молочной железы: одна в/м инъекция препарата Диферелин 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.
Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция из расчета 50 мкг/кг массы тела каждые 4 нед.
Диферелин 11,25 мг
Аденокарцинома предстательной железы с метастазами: 1 в/м инъекция Диферелина 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.
Эндометриоз: 1 в/м инъекция 11,25 мг каждые 3 мес. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Период лечения зависит от начальной степени эндометриоза и наличия положительной клинической динамики во время лечения. Курс лечения — не больше 6 мес. Не рекомендуется начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-РГ.
Рак молочной железы: 1 в/м инъекция препарата Диферелин 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.
Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция препарата 11,25 мг Диферелин пролонгированного действия каждые 3 мес. Лечение прекращают при достижении приблизительного физиологического возраста полового созревания для девушек 12 лет, для мальчиков — 13–14 лет.
ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция препарата пролонгированного действия была выполнена с соблюдением всех инструкций. Каждая неудачная инъекция, после которой в шприце остается объем препарата больше, чем предусмотрено инструкцией, должна регистрироваться.
Передозировка
при передозировке возможны проявления побочного действия препарата.
Возможно угнетение высвобождения половых гормонов с последующим влиянием на репродуктивную функцию. Лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
не сообщалось о клинически значимых случаях взаимодействия с другими лекарственными средствами.
О возможности сочетанного применения других лекарственных препаратов решает врач.
Не применяют одновременно с лекарственными средствами, повышающими уровень пролактина, поскольку они снижают уровень рецепторов лютеинизирующего РГ гипофиза.
Побочные действия
Данные клинических исследований
Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований, связаны с фармакологическими свойствами действующего вещества и является результатом гипогонадотропного гипогонадизма или изредка — первичной гипофизарно-гонадной стимуляцией, вызванной препаратом.
Общая переносимисть у взрослых. Приливы и потоотделение, что обычно не требует прекращения терапии.
Общая переносимость у мужчин. В начале лечения при повышении уровеня тестостерона в плазме крови наблюдается ухудшение симптомов со стороны мочевыводящих путей (дизурия и гематурия), усиление боли в костях метастатического происхождения, обострение симптомов, связанных с компрессией метастазами в спинном мозгу (боль в спине, слабость, парестезия верхних конечностей). Эти симптомы исчезают через 1–2 нед.
В период лечения наиболее часто отмечаемые побочные реакции (снижение либидо и импотенция), связаны со снижением уровня тестостерона в плазме крови, что является фармакологическим эффектом действующего вещества препарата. Уменьшение объема яичек может также возникать как следствие снижения уровня тестостерона в плазме крови.
Изредка возможна гинекомастия.
Общая переносимость у женщин. В начале лечения симптомы, связанные с эндометриозом (боль в области таза, дисменорея) могут усиливаться во время начального и неустановившегося повышения уровня эстрадиола в плазме крови, которые, как правило, исчезают на протяжении 1–2 нед.
Генитальные кровоизлияния (меноррагия, метроррагия или кровянистые выделения) могут возникать через 1 мес после первой инъекции.
При лечении бесплодия комбинация с гонадотропинами может привести к гиперстимуляции яичников; при этом отмечается гипертрофия яичников, боль в области таза и/или живота).
На протяжении лечения могут возникать нарушение сна, головная боль, изменения настроения, сухость во влагалище и диспареуния, снижение либидо, связанные с гипофизарно-овариальной блокадой. Сообщалось о случаях боли в груди, судорогах мышц, боли в суставах, увеличении массы тела, возникновении тошноты, боли или дискомфорта в области живота, астении.
Общая переносимость у детей. Сообщалось о случаях аллергических реакций, головной боли, приливах. Начальная стимуляция яичников может вызвать незначительные кровянистые выделения из влагалища у девочек. Изредка отмечается кратковременная боль, покраснение, местное воспаление в месте введения.
Данные постмаркетингового наблюдения
Взрослые. Очень редко наблюдались следующие побочные реакции, которые классифицированы по органам и системам:
Организм в целом: лихорадка, слабость, периферические отеки.
Нарушение метаболизма и питания: анорексия.
Психические расстройства: депрессия, изменения личности.
ЦНС и периферическая нервная система: головокружение, парестезия у мужчин.
Орган зрения: нечеткость или нарушение зрения.
Сердечно-сосудистая система: повышение АД, тахикардия.
Дыхательная система: диспноэ.
ЖКТ: диарея, рвота, запор.
Кожа: зуд, крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, алопеция.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, мышечная слабость, боль в костях, риск развития остеопороза.
Репродуктивная система: у женщин после прекращения лечения могут наблюдаться нарушения менструального цикла: аменоррея, меноррагия или метроррагия.
Дети. Дополнительно сообщалось о следующих единичных реакциях у детей: аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, увеличение массы тела, АГ, нарушение зрения, дискомфорт, боль в области ЖКТ и рвота, носовое кровотечение, слабость, миалгия, эмоциональная лабильность, нервозность.
Условия и сроки хранения
при температуре до 25 °С. Срок хранения препарата после смешивания с растворителем и готового к применению составляет 24 ч при комнатной температуре.
Показания
Диферелин 0,1 мг
Женское бесплодие. Проведение стимуляции овуляции в комбинации с гонадотропинами с целью оплодотворения in vitro и трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T.), а также в других вспомогательных репродуктивных технологиях.
Диферелин 3,75 мг
Рак предстательной железы и его осложнения, при котором показано угнетение секреции тестостерона;
• эндометриоз генитальный и экстрагенитальный: I–IV стадии;
• эндометриоидные кисты;
• гиперпластические процессы эндометрия;
• женское бесплодие; комплексное лечение в сочетании с гонадотропинами, для искусственного воспроизведения условий овуляции, с целью оплодотворения in vitro и дальнейшей трансплантации эмбриона;
• преждевременное половое созревание у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет);
• рак молочной железы, когда показана гормональная терапия;
• миома матки.
Диферелин 11,25 мг
Аденокарцинома предстательной железы с метастазами, когда показано угнетение секреции тестостерона;
• рак молочной железы, когда показана гормональная терапия;
• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз;
• преждевременное половое созревание у детей (начало заболевания в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лет — у мальчиков).
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью.
Особые указания
Диферелин 0,1 мг
Следует учитывать, что у некоторых пациентов, особенно с синдромом поликистоза яичников, применение Диферелина 0,1 мг в комбинации с гонадотропинами может стать причиной увеличения количества созревших фолликулов.
Реакция яичников на введение Диферелина вместе с гонадотропинами в равных дозах может быть индивидуальной у каждой пациентки, и даже у одной и той же пациентки в разных циклах.
Предупреждение относительно применения. Перед началом лечения следует убедиться в том, что пациентка не является беременной.
Во время лечения не следует применять гормональные контрацептивы.
Индукцию яичников необходимо проводить под строгим медицинским наблюдением с регулярным биологическим и клиническим контролем: быстрое определение эстрогенов в плазме крови и УЗИ.
Если реакция яичников чрезмерная, рекомендовано прекратить цикл стимулирования гонадотропинами.
Диферелин 3,75 мг
У взрослых продолжительное применение аналогов гонадотропин-РГ может привести к деминерализации костей и является фактором риска возникновения остеопороза.
Пациентам, получающим препарат, может понадобиться коррекция антигипертензивной терапии.
До начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.
Мужчины. Рак предстательной железы: в некоторых случаях возможно ухудшение клинических симптомов (например боль в костях). Однако этот эффект наблюдается у немногих пациентов и, как правило, имеет временный характер. Таким пациентам требуется медицинское наблюдение, особенно в случаях с обструкцией мочевыводящих путей и метастазами в спинном мозгу.
В связи с теми же причинами в начале лечения также необходимо контролировать пациентов с начальными проявлениями медуллярной компрессии.
В этот период возможно временное повышение уровня ЩФ в плазме крови.
Необходимы периодический контроль уровня тестостерона в крови (?1 нг/мл).
Женщины. Женское бесплодие: с осторожностью применяют препарат пациенткам с синдромом поликистоза яичников при проведении схемы стимуляции овуляции. Это связано с тем, что у немногих пациенток может увеличиваться количество индуцированных фолликулов. У разных пациенток реакция яичников на введение одинаковой дозы трипторелина-гонадотропина может варьировать, а в некоторых случаях — от одного цикла к другому у одной и той же пациентки.
Необходимо тщательно мониторировать уровень стимуляции цикла при экстракорпоральном оплодотворении, с целью выявления пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, поскольку степень и частота проявления синдрома могут зависеть от режима дозирования гонадотропина. При подозрении на гиперстимуляцию яичников рекомендуется отменить инъекции гонадотропина.
Эндометриоз и миома матки: применение препарата Диферелин 3,75 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею. Появление метроррагии после окончания 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (?50 пг/мл).
После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 58-й день после последней инъекции препарата. Первая менструация происходит на 70-й день после последней инъекции. Таким образом, средства контрацепции можно назначать на 15-й день после отмены препарата, то есть через 1,5 мес после последней инъекции.
Рак молочной железы: у пациенток с раком молочной железы лечение Диферелином 3,75 мг может быть эффективным, в то время когда другие средства не оказали клинического действия или менее эффективны; если препарат применяют в качестве препарата первого выбора, он не снижает эффективность другого лечения в случае его необходимости.
Диферелин 11,25 мг
Смешивание порошка с растворителем необходимо проводить непосредственно перед инъекцией путем взбалтывания флакона плавными движениями, чтобы получить гомогенную суспензию молочного цвета. Суспензия не должна смешиваться с другими препаратами.
Аденокарцинома предстательной железы: в некоторых случаях возможно ухудшение клинических симптомов (например боль в костях). Однако этот эффект наблюдается у немногих пациентов и, как правило, имеет временный характер. Такие пациенты должны находиться под медицинским наблюдением, особенно в случаях с обструкцией мочевыводящих путей и метастазами в спинном мозгу.
По тем же причинам в начале лечения также необходимо наблюдение пациентов с начальными проявлениями медуллярной компрессии.
В этот период возможно временное повышение уровня ЩФ в плазме крови.
Требуется периодический контроль уровня тестостерона в крови (?1 пг/мл).
Эндометриоз: до начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.
Применение препарата Диферелин 11,25 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею.
Появление метроррагии по окончании 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (?50 пг/мл).
После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 134-й день после последней инъекции препарата. Таким образом, средства контрацепции могут назначаться на 15-й день после отмены препарата, то есть через 3,5 мес после последней инъекции.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано.
Дети. В начале лечения возможны незначительные кровянистые выделения из влагалища у девочек (у 1/3 после первой инъекции, что указывает на необходимость дополнительной терапии медроксипрогестерона ацетатом (40 мг/сут) или ципротерона ацетатом (40 мг/сут), или ципротероном ацетатом (100 мг/сут) на протяжении 1-й недели лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или во время работы с другими механизмами. Не наблюдалась. Однако на способность выполнять работы, требующие повышенного внимания, могут влиять головокружение или нарушение зрения, которые могут быть проявлениями вероятного побочного действия или основного заболевания.
