Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 125 мг, № 10
• Фамцикловир 125 мг
№ UA/9236/01/01 от 17.12.2008 до 17.12.2013
• табл. п/плен. оболочкой 250 мг, № 21
• Фамцикловир 250 мг
№ UA/9236/01/02 от 17.12.2008 до 17.12.2013
• табл. п/плен. оболочкой 500 мг, № 14, № 30, № 56
• Фамцикловир 500 мг
№ UA/9236/01/03 от 17.12.2008 до 17.12.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Фамцикловир быстро превращается in vivo в пенцикловир, который демонстрирует in vitro противовирусную активность относительно вирусов простого герпеса (1-го и 2-го типа), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна — Барр и цитомегаловируса.
Антивирусный эффект перорально принятого фамцикловира был показан на разных моделях у животных. Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который в свою очередь при участии клеточных ферментов переходит в трифосфат. Пенцикловира трифосфат находится в инфицированных вирусами клетках 12 ч, подавляя в них синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. Концентрация пенцикловира трифосфата в неифицированных клетках не превышает минимальную определяемую, поэтому в терапевтических концентрациях пенцикловир не оказывает влияния на неинфицированные клетки.
Самой распространенной формой резистентности к ацикловиру среди штаммов вируса простого герпеса является дефицит синтеза фермента тимидинкиназы. В таких ТК-дефицитных штаммах предполагается перекрестная резистентность и к пенцикловиру, и к ацикловиру. Однако была показана активность пенцикловира относительно недавно выделенных ацикловир-резистентных штаммов вируса простого герпеса с измененной ДНК-полимеразой.
В исследованиях подавления рецидивов генитального герпеса, в которых больных с нормальным иммунным статусом лечили фамцикловиром 4 мес, не выявлено резистентности к пенцикловиру при анализе выделенных культур от 71 больного.
Результаты исследований пенцикловира и фамцикловира у больных, включая исследование лечения фамцикловиром до 4 мес, показали низкую частоту выявления пенцикловир-резистентных культур: 0,3% из 981 общего количества тестируемых культур и 0,19% из 529 вирусных культур, выделенных у больных со сниженным иммунным статусом. Резистентные культуры были выявлены до начала лечения или в группе плацебо, но не во время или после лечения фамцикловиром или пенцикловиром.
Плацебо-контролируемое исследование показало, что фамцикловир значительно снижал длительность постгерпетической невралгии при применении у больных с опоясывающим лишаем.
В ходе плацебо-контролируемых исследований при участии больных с иммунодефицитом обусловленным ВИЧ-инфекцией, выявлено, что фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал количество дней с выделением HSV, как с клиническими проявлениями, так и без них.
В крупном клиническом исследовании была показана эффективность и хорошая переносимость фамцикловира в лечении офтальмогерпеса.
Фармакокинетика. При пероральном применении фамцикловир быстро и эффективно абсорбируется и превращается в активное антивирусное соединение пенцикловир.
Биодоступность пенцикловира после перорального применения фамцикловира составляет 77%.
Средние величины концентраций пенцикловира в плазме крови после перорального применения фамцикловира в дозах 125 мг, 250 мг и 500 мг составляли соответственно 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 5,1 мкг/мл и отмечались в среднем через 45 мин после приема препарата. Кривые AUC для пенцикловира идентичны при одно- и многократном (3 и 2 раза в сутки) применении. T? из плазмы крови пенцикловира после одно- и многократного приема фамцикловира составляет около 2 ч. Не отмечали кумуляции пенцикловира после многократного приема фамцикловира.
Пенцикловир и его 6-диокси предшественник слабо (?20%) связываются с белками плазмы крови.
Фамцикловир выделяется главным образом в виде пенцикловира и его 6-диокси предшественника, которые экскретируются с мочой, при этом неизмененный фамцикловир в моче не определяется. Канальцевая секреция участвует в почечной элиминации пенцикловира.
Пациенты с инфекцией опоясывающего лишая. Неосложненный опоясывающий лишай существенно не влияет на фармакокинетику пенцикловира, измеренную после перорального применения фамцикловира. Заключительный T? из плазмы крови пенцикловира у пациентов с инфекцией опоясывающего лишая составлял 2,8 ч и 2,7 ч соответственно после одно- и многократного приема фамцикловира.
Пациенты с почечной недостаточностью. Плазменный клиренс, почечный клиренс, константа скорости элиминации пенцикловира уменьшались линейно со снижением функции почек, как после одно-, так и после многократного приема. Коррекция дозирования необходима для пациентов с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Хроническое заболевание печени в стадии компенсации не влияло на степень системной биодоступности пенцикловира после перорального применения фамцикловира. У пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации коррекции дозирования не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Фармакокинетику пенцикловира не исследовали у пациентов с тяжелыми декомпенсированными заболеваниями печени.
Пациенты пожилого возраста. Основываясь на данных перекрестных сравнений, средняя AUC пенцикловира приблизительно на 40% выше, а почечный клиренс пенцикловира приблизительно на 20% ниже после перорального приема фамцикловира у добровольцев пожилого возраста (65–79 лет) по сравнению с добровольцами более молодого возраста. Эта разница может быть вызвана отличиями в функции почек между двумя возрастными группами. Коррекции дозирования в зависимости от возраста не требуется, если нет нарушений функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пол. Наблюдались незначительные отличия в почечном клиренсе пенцикловира между женщинами и мужчинами, что было связано с половыми отличиями в функции почек. Коррекции дозирования в зависимости от пола не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность. В 2-годичных исследованиях не наблюдалось никаких изменений при дозировании 200 мг/кг/сут. При максимально переносимой дозе 600 мг/кг/сут у самок крыс отмечали повышение частоты развития аденокарциномы молочной железы, типичная опухоль для этой разновидности крыс. Не было выявлено развития новообразований у самцов крыс или мышей обоих полов.
Генотоксичность. Фамцикловир не проявлял генотоксичность в in vivo и in vitro тестах, предназначенных для выявления генных мутаций, хромосомных повреждений и повреждений ДНК. Пенцикловир, как и другие препараты этого класса, может привести к хромосомным повреждениям, но не приводил к генным мутациям в системах бактериальных клеток или клеток млекопитающих, также не было данных относительно повышения репарации ДНК in vitro.
Репродуктивная токсичность. Фамцикловир хорошо переносится лабораторными животными. Как и при применении других препаратов этого класса, отмечали дегенеративные изменения в тестикулярном эпителии.
Выявлено, что фамцикловир не оказывает значительного влияния на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов у мужчин. Нарушение фертильности отмечали у самцов крыс при достижении дозы в 500 мг/кг. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок крыс, которым вводили фамцикловир.
Дозировка
поскольку системная биодоступность (AUC) активного метаболита фамцикловира — пенцикловира не изменялась при применении фамцикловира одновременно с пищей, фамцикловир можно применять независимо от приема пищи.
Опоясывающий лишай у взрослых с нормальным иммунным статусом. Для лечения острого опоясывающего лишая по 250 мг 3 раза в сутки или 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Для лечения офтальмогерпеса — 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение более эффективно, если оно начато как можно раньше после появления сыпи. Для пациентов с высоким риском развития постгерпетической невралгии — по 250–500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней во время острой фазы заболевания для уменьшения длительности и риска возникновения постгерпетической невралгии.
Опоясывающий лишай у взрослых со сниженным иммунным статусом. По 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Начать лечение рекомендуют после появления сыпи.
Простой герпес у взрослых с нормальным иммунным статусом, первые проявления генитального герпеса. По 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. Начать лечение рекомендуют сразу после проявления первых симптомов заболевания.
Рецидив генитального герпеса. Применяют по 1000 мг 2 раза в сутки 1 день или по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Начать лечение рекомендуется в продромальный период или сразу после появления первых симптомов заболевания.
Рецидив лабиального герпеса (герпетическая лихорадка). Назначают 1500 мг однократно или 750 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня. Рекомендуют начинать лечение после появления первых признаков герпетической лихорадки (например пощипывание, зуд или жжение).
Простой герпес у взрослых со сниженным иммунным статусом. Применяют по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Начать лечение рекомендуют после появления сыпи.
Супрессия рецидивирующего генитального герпеса. Назначают по 250 мг 2 раза в сутки.
Длительность лечения зависит от тяжести заболевания. Режим дозирования необходимо пересмотреть через 12 мес в соответствии с возможными изменениями в течении болезни. Было показано, что доза 500 мг 2 раза в сутки эффективна у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается снижение клиренса пенцикловира (в соответствии с изменением клиренса креатинина). Поэтому особое внимание необходимо обратить на дозирование для больных с нарушением функции почек.
Рекомендуется следующая схема дозирования:
Опоясывающий лишай у больных с нормальным и сниженным иммунным статусом
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?40 250/500 мг 3 раза в сутки или 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 или 10 дней*
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 30–39 250 мг 2–3 раза в сутки в течение 7 или 10 дней*
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 10–29 125 мг 2–3 раза в сутки в течение 7 или 10 дней*
*7 дней — для пациентов с нормальным иммунным статусом; 10 дней – для больных со сниженным иммунным статусом.
Первое проявление генитального герпеса
Рецидив генитального герпеса
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?30 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 10–29 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней
Коррекция дозы для 1-дневного лечения
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?60 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 40–59 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 20–39 500 мг однократно
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?20 250 мг однократно
Коррекция дозы для 5-дневного лечения
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?10 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней
Рецидив лабиального герпеса (герпетическая лихорадка)
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?60 1500 мг однократно
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 40–59 750 мг однократно
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 20–39 500 мг однократно
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?20 250 мг однократно
Простой герпес у больных со сниженным иммунным статусом
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?40 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 30–39 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 10–29 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
Супрессия рецидивирующего генитального герпеса
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) ?30 250 мг 2 раза в сутки
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) 10–29 125 мг 2 раза в сутки
Больные с нарушенной функцией почек, находящиеся на гемодиализе. Так как 4-часовой гемодиализ приводит к снижению концентрации пенцикловира в плазме крови приблизительно на 75%, фамцикловир следует применять непосредственно после диализа. Для больных с опоясывающим лишаем рекомендуемая доза составляет 250 мг после каждого диализа. Больным с рецидивирующим генитальным герпесом необходимо применять фамцикловир или однократно в дозе 250 мг после диализа, или по 125 мг после каждого диализа (многодневный режим).
Больным с рецидивирующим лабиальным герпесом (герпетическая лихорадка) следует применять фамцикловир однократно в дозе 250 мг после диализа.
Нарушение функции печени. Для больных с компенсированными заболеваниями печени изменения дозирования не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозирования не требуется, если нет нарушений функции почек.
Максимально переносимая суточная доза и длительность лечения. Хорошая переносимость была отмечена у больных с опоясывающим лишаем, принимавших 750 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Аналогичная переносимость была отмечена у больных с генитальным герпесом, принимавших до 750 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и до 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Хорошая переносимость была отмечена в ходе двух 12-месячных исследований, в которых больные с генитальным герпесом принимали дозы до 250 мг 3 раза в сутки.
Аналогичная переносимость была отмечена у больных с опоясывающим лишаем со сниженным иммунным статусом, принимавших до 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней и у больных с простым герпесом и сниженным иммунным статусом, принимавших до 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней и 500 мг 2 раза в сутки в течение 8 нед.
Передозировка
данные о передозировке фамцикловира ограничены. Есть сообщение о случайной острой передозировке (10,5 г) без клинических проявлений. Длительное применение (10 г 1 раз в сутки в течение 2 лет) фамцикловира хорошо переносилось. При передозировке необходима поддерживающая и симптоматическая терапия. Описаны единичные случаи ОПН у пациентов с заболеваниями почек, для которых доза фамцикловира не была снижена с учетом функции почек.
Концентрация препарата снижается приблизительно на 75% в течение 4-часового гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на фамцикловир. Пробенецид и другие лекарственные средства, влияющие на функцию почек, могут изменять уровень пенцикловира (активного метаболита фамцикловира) в плазме крови.
Не отмечено никаких клинически значимых изменений в фармакокинетике пенцикловира после применения однократной дозы 500 мг фамцикловира после предыдущего многократного применения аллопуринола, циметидина, теофиллина, зидовудина, прометазина или при приеме фамцикловира вскоре после применения антацида (гидроксида магния и гидроксида алюминия), или при одновременном применении с эмтрицитабином. Не наблюдалось ни одного клинически значимого влияния на фармакокинетику пенцикловира после многократного (3 раза в сутки) применения фамцикловира (500 мг) с многократным приемом дигоксина.
Трансформация неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира в пенцикловир катализируется альдегидоксидазой. Потенциально может иметь место взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются этим ферментом и/или угнетаются этим ферментом. Клинические исследования взаимодействия фамцикловира с циметидином и прометазином, ингибиторами альдегидоксидазы in vitro не показали значимого влияния на образование пенцикловира. Однако ралоксифен, более мощный ингибитор альдегидоксидазы, может влиять на образование пенцикловира.
Влияние фамцикловира на другие лекарственные препараты. Фармакокинетика дигоксина не изменялась при одновременном однократном или многократном (3 раза в сутки) фамцикловира в дозе 500 мг. Не отмечали ни одного клинически значимого влияния на фармакокинетику зидовудина, его метаболита зидовудинглюкуронида или эмтрицитабина после однократного применения внутрь 500 мг фамцикловира при одновременном применении с зидовудином или эмтрицитабином.
Хотя фамцикловир является только слабым ингибитором альдегидоксидазы in vitro, взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися альдегидоксидазой, потенциально возможно. В ходе доклинических исследований не выявлено индукции цитохрома P450 или подавления CYP 3A4.
Побочные действия
Фамвир хорошо переносился пациентами в исследованиях. Сообщалось о случаях головной боли и тошноты в ходе клинических исследований. В целом они были слабо или умеренно выражены и отмечались с такой же частотой у пациентов, принимавших плацебо.
Ниже приведены и классифицированы по частоте побочные эффекты, которые наблюдались в постмаркетинговый период: очень часто (?1/10); часто (?1/100, ?1/10); нечасто (?1/1000, ?1/100); редко (?1/10 000, ?1/1000), очень редко (?1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения.
Психические нарушения: редко — спутанность сознания (преимущественно у пациентов пожилого возраста); очень редко — галлюцинации.
Со стороны ЦНС: редко — головная боль; очень редко — головокружение, сонливость (преимущественно у пациентов пожилого возраста).
Со стороны ЖКТ: редко — тошнота; очень редко — рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — холестатическая желтуха, изменение показателей функционального состояния печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — сыпь, зуд, крапивница, тяжелые аллергические реакции (например полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Фамцикловир также хорошо переносится больными со сниженным иммунным статусом.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° C.
Показания
• острый опоясывающий лишай, включая офтальмогерпес и уменьшение длительности сопутствующей постгерпетической невралгии;
• лечение первых проявлений и рецидивов инфекционного генитального герпеса и для супрессии рецидивов генитального герпеса;
• рецидивы лабиального герпеса (герпетическая лихорадка);
• простой герпес и опоясывающий лишай у больных со сниженным иммунным статусом.
Противопоказания
повышенная чувствительность к фамцикловиру или другим компонентам препарата, а также к пенцикловиру.
Особые указания
особое внимание необходимо обратить на пациентов с нарушением функции почек, которым необходима коррекция дозирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПЕРЕДОЗИРОВКА). Для больных с нарушением функции печени или пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек нет особых указаний по применению фамцикловира. Применение фамцикловира при тяжелых декомпенсированных заболеваниях печени не изучалось.
Генитальный герпес — заболевание, передающееся половым путем. Риск передачи повышается в острой фазе заболевания. Пациентам необходимо рекомендовать избегать половых актов при наличии симптомов, даже если антивирусная терапия уже начата. В процессе супрессивной терапии антивирусными средствами частота выделения вируса существенно снижается. Однако риск передачи остается теоретически возможным, поэтому у больных необходимо применять соответствующие средства контрацепции.
Таблетки Фамвир 125 мг, 250 мг и 500 мг содержат лактозу (26,9 мг, 53,7 мг и 107,4 мг соответственно). У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, а именно: с острым дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать Фамвир.
Дети. Эффективность и безопасность применения фамцикловира у детей не изучались. Поэтому фамцикловир не следует применять у детей, за исключением случаев когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск.
Период беременности и кормления грудью. Хотя исследования на животных не показали наличие любых эмбриотоксических или тератогенных эффектов фамцикловира или пенцикловира, безопасность применения фамцикловира в период беременности не доказана.
Исследования на крысах показали, что пенцикловир выделяется с грудным молоком самок, у которых применяли Фамвир перорально. Нет информации о том, проникает ли пенцикловир в грудное молоко матери. Поэтому фамцикловир не следует применять в период беременности и кормления грудью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода/ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Данные о нарушении способности к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами при применении фамцикловира отсутствуют. Однако пациентам, у которых отмечали головокружение, сонливость, спутанность сознания или другие нарушения со стороны ЦНС во время применения препарата, следует воздерживаться от данных видов деятельности.
