Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг, № 10, № 30
• Летрозол 2,5 мг
Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый.
№ UA/2721/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий эстрогенов является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических и опухолевой тканях.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе ?0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, T4 и T3.
Фармакокинетика.
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя биодоступность — 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови — 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола небольшое. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч).
Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образующиеся другие, пока что не идентифицированные метаболиты, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеют большого значения в общей элиминации летрозола.
В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в аналогичной дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени.
При исследовании фармакокинетики при применении однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) были отмечены увеличения AUC на 95% и T1/2 на 187% соответственно, по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших 5–10 мг/сут, не наблюдалось увеличение показателей токсичности, коррекция дозы в плане ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам следует находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Дозировка
Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Фемарой следует продолжать 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адьювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение Фемарой должны длиться на протяжении 4 лет, или пока не наступит рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста коррекции дозы Фемары не требуется.
Дети. У детей препарат не применяется.
Нарушение функции печени и/или почек. У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ?10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако при применении препарата при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентка должна находиться под наблюдением врача.
Передозировка
зафиксированы некоторые случаи передозировки. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях самые высокие однократная доза и доза при многоразовом приеме препарата, испытанные на здоровых добровольцах, составляли 30 мг и 5 мг соответственно; последняя была проверена также в постменопаузальном периоде у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата Фемара, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.
Лекарственное взаимодействие
в клинических исследованиях показано, что при одновременном применении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Фемары с другими, часто применяемыми препаратами, не установлено (например, бензодиазепин, барбитураты, фуросемид, омепразол, НПВП — такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол).
Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP 2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Тем не менее следует соблюдать осторожность при сочетанном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и с малым диапазоном терапевтической концентрации.
Побочные действия
отмечали хорошую переносимость препарата во всех исследованиях в качестве терапии I и II степени при лечении распространенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Приблизительно у 1/3 пациенток, получавших лечение Фемарой при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 75% больных при адъювантном назначении (обе группы принимали Фемару и тамоксифен) и приблизительно у 80% — при расширенном адъювантном назначении (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов крови, артралгии, тошноты и утомляемости.
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ?10%, часто — от ?1% до ?10%, иногда — от ?0,1% до ?1%, редко — от ?0,01% до ?0,1%, очень редко — ?0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кости и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадьювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.
Со стороны психики: часто — депрессия; иногда — волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкуса, цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаз, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%). При расширенной адьювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для препарата Фемара и 37 месяцев для плацебо отмечали следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (0,8 % по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%);редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боль в области живота, стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи: часто — алопеция, увеличение потовыделения, высыпания, в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное; иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда — артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение частоты мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в области молочных желез.
Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость, в том числе астения и тревожность, периферические отеки; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.
Исследования: часто — увеличение массы тела; иногда — уменьшение массы тела.
Условия и сроки хранения
в сухом месте при температуре не выше 30 °C.
Показания
• адъювантная терапия гормонзависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период;
• расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном;
• терапия у женщин с первой степенью гормонзависимого распространенного рака молочной железы в постменопаузальный период;
• лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественный или вызванный искусственно), ранее получавших терапию антиэстрогенами;
• неоадъювантная терапия локализованных гормонзависимых форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.
Противопоказания
повышенная чувствительность к летрозолу или другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. Период беременности и кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение при отрицательном или неизвестном статусе рецепторов.
Особые указания
Нарушение функции почек. Нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина ?10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким больным следует тщательно взвеcить соотношение риск/польза лечения.
Нарушение функции печени. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения.
Влияние на кости. Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломов костей при применении Фемары. В связи с этим на протяжении терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.
Женщины репродуктивного возраста. Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан.
Дети. Препарат не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.
Поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение,а также в отдельных случаях сонливость, пациенток следует предупреждать о том, что при возникновении данных симптомов необходимо отказаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.
