Филграстим (Filgrastim)

• р-р д/ин. 0,3 мг фл. 1 мл, № 1

• Филграстим 30 млн ЕД

Прочие ингредиенты: натрия ацетат, полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций.

• р-р д/ин. 0,48 мг фл. 1,6 мл, № 1

• Филграстим 48 млн ЕД

Прочие ингредиенты: натрия ацетат, полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций.

№ 521/05-300200000 от 26.07.2005 до 26.07.2010

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Филграстим является высокоочищенным негликозилированным полипептидом, содержащим 175 остатков аминокислот, с химической формулой C845H1336O242N223S9 и молекулярной массой 18 798 Да.

Продуцируется генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)7pES3 7, содержащей ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека.

Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их поступление в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов. Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение Филграстима значительно снижает частоту и длительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.

Больные, получавшие препарат, реже нуждаются в госпитализации, пребывают меньше времени в стационаре, принимают антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.

Применение Филграстима (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

После окончания лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1–7 дней.

Фармакокинетика. После п/к введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Среднее значение периода полувыведения Филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, а клиренс — около 0,6 мл/мин/кг. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Дозировка

при проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемами препарат назначают по 0,5 млн ЕД (0,5 ME) (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки. При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 млн ЕД (1 ME) (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же 1 млн ЕД (1 МЕ) (10 мкг)/кг/сут путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч.

Перед введением препарат разводят 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу вводят не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.
Филграстим вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии.

На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приходящее увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения Филграстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов. После момента максимального уменьшения нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн ЕД (0,5 ME) (5 мкг)/кг/сут; затем, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается ?1000 в 1 мм3, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации КПГПК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 млн ЕД (1 ME) (10 мкг)/кг/сут путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд (для инфузии препарат разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить 3 сеанса лейкафереза подряд на 5-, 6- и 7-й день.

Для мобилизации КПГПК после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 0,5 млн ЕД (0,5 ME) (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с ?500 до 5000 в 1 мм3.

Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, бывает достаточно проведения 1 сеанса лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

При тяжелой врожденной нейтропении Филграстим вводят в начальной дозе 1,2 млн ЕД (1,2 ME) (12 мкг)/кг/сут п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.

При тяжелой хронической или периодической нейтропении вводят по 0,5 млн ЕД (0,5 ME) (5 мкг)/кг/сут п/к однократно или распределяют на несколько введений. Больным с тяжелой хронической нейтропенией Филграстим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3.

После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого количества нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 мм3. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. Разведенные р-ры препарата нужно готовить не ранее чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С.

Передозировка

не описана.

Лекарственное взаимодействие

не установлены безопасность и эффективность введения Филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Филграстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

Побочные действия

у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение Филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах, обычно слабо или умеренно выраженной, иногда интенсивной. В большинстве случаев боль купируется приемом анальгетиков. Реже отмечается нарушение мочеиспускания (главным образом слабо или умеренно выраженной дизурией).

Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении АД, не требовавшем лечения. Часто может возникать обратимое, дозозависимое и обычно слабо или умеренно выраженное повышение уровня ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и гамма-глутамилтрансферазы в крови. Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечаются сосудистые нарушения (например веноокклюзионная болезнь) и нарушения водно-электролитного баланса. Причинная связь их возникновения с применением Филграстима не установлена. Описаны редкие случаи развития аллергических реакций, причем около половины из них были связаны с введением первой дозы препарата. Эти случаи чаще наблюдались после в/в применения препарата. У пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные реакции, которые возникают вследствие применения Филграстима, причем у некоторых из них частота этих реакций со временем снижалась.

Наиболее частыми побочными реакциями являются боль в костях и генерализированная костно-мышечная боль; другие побочные явления включают спленомегалию, которая у небольшого количества больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению; описаны случаи возникновения головной боли и диареи вскоре после начала лечения Филграстимом. Имеются также сообщения об анемии и носовых кровотечениях, развивающихся только при длительном применении препарата.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также умеренное и обратимое изменение уровня глюкозы в сыворотке крови после еды.

У больных с тяжелой формой хронической нейтропении побочные эффекты, возможно, обусловленные применением Филграстима, отмечались обычно менее чем в 2% случаев и проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом и кожной сыпью.

При длительной терапии у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией наблюдался васкулит кожи, очень редко — протеинурия и гематурия.

Условия и сроки хранения

в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С.

Показания

• для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях;
• для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга;
для мобилизации аутологичных КПГПК, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации;
• при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ?500 в 1 мм3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

Особые указания

Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения Филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможного потенцирования опухолевого роста применять Филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. При любом миелопролиферативном заболевании применять Филграстим следует с осторожностью. Учитывая возможный риск, связанный с лейкозом, во время лечения Филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови; если оно превысит 5000 в 1 мм3, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяют для мобилизации КПГПК, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 10 000 в 1 мм3.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия Филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах в соответствии со схемами, вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые способны вызывать тромбоцитопению.

Применение КПГПК, мобилизованных с помощью Филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении.

Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний, как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.

У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана), получавших Филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитие миелодиспластического синдрома и лейкоза, однако их связь с лечением Филграстимом не установлена. Если у больных с синдромом Костмана выявляются цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск и пользу от продолжения терапии Филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время не установлено, предрасполагает ли к развитию лейкоза длительное лечение Филграстимом больных с синдромом Костмана, поэтому пациентам с этой патологией рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга.

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых нескольких недель лечения Филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ?100 000 в 1 мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы.

Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества незрелых миелоидных клеток.
Следует исключить такую причину преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения Филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого количества больных выявлялась гематурия и протеинурия. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторные исследования мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГПК до рекомендованного минимального уровня (2•106 CD34-позитивных клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность в отношении КПГПК и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали в течение длительного времени до попытки мобилизации КПГПК, могут снижать его эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина в сочетании с Филграстимом оказалось эффективным при активации КПГПК.

Если планируется пересадка КПГПК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью Филграстима, следует уделять особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного исследования количества CD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям, основанным на исследованиях, проведенных в разных лабораториях. Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получающим непрерывное лечение Филграстимом в течение 6 мес и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.

Филграстим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже.

Безопасность применения Филграстима в период беременности не установлена; не известно также, проникает ли Филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.