Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 40 мг, № 30
- табл. п/о 40 мг, № 100
- Верапамила гидрохлорид 40 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, желатин, магния стеарат, гипромеллоза 5-6 сPs, сахароза, титана диоксид, полисорбат 80, глицерол 85%.
№ UA/0487/02/01 от 24.06.2005 до 24.06.2010
- табл. п/о 80 мг, № 30
- табл. п/о 80 мг, № 100
- Верапамила гидрохлорид 80 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, желатин, магния стеарат, гипромеллоза 5-6 сPs, сахароза, титана диоксид, полисорбат 80, глицерол 85%.
№ UA/0487/02/02 от 24.06.2005 до 24.06.2010
- р-р д/ин. 2,5 мг/мл амп. 2 мл, № 25
- Верапамил 2,5 мг/мл
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/0487/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014
Фармакологическое действие
верапамил (верапамила гидрохлорид) является антагонистом кальция (блокатором медленных кальциевых каналов) и относится к антиаритмическим средствам IV класса. Верапамила гидрохлорид является производным фенилалкиламина. Препарат содержит рацемическую смесь L- и D-форм верапамила; как блокатор кальциевых каналов L-изомер в 10–18 раз более активен, чем D-изомер.
Основным физиологическим эффектом верапамила является угнетение поступления ионов кальция через клеточные мембраны клеток миокарда и гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, без снижения концентрации кальция в сыворотке крови. При вазоспастической стенокардии расслабление коронарных артерий и устранение коронароспазма улучшает перфузию миокарда и доставку кислорода к сердцу. В результате расширения периферических артерий снижается ОПСС, системное АД и сопротивление выброса левого желудочка (постнагрузка), что в целом снижает напряжение стенок сердца и потребность миокарда в кислороде. Путем снижения внутриклеточной концентрации ионов кальция в клетках миокарда верапамил снижает сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), а также расширяет коронарные и периферические артерии. Верапамил удлиняет рефрактерный период, что замедляет AV-проводимость. Антероградный рефрактерный период дополнительных путей проведения может уменьшаться. Верапамил может удлинять интервал P—Q на ЭКГ, что в основном коррелирует с концентрацией верапамила в плазме крови (особенно в начале лечения). Верапамил практически не оказывает влияния на продолжительность интервалов QRS или Q—T.
После однократного приема таблетированной формы около 90% верапамила гидрохлорида быстро всасывается в ЖКТ. В результате экстенсивного метаболизма (при участии фермента CYP 3A4) при первом прохождении через печень системная биодоступность низкая — 10–20%. При длительном применении относительная биодоступность повышается до 20–35%. Дисфункция печени может заметно повышать биодоступность верапамила при пероральном приеме.
Максимальная концентрация в плазме крови в основном отмечается через 1–2 ч (таблетки верапамила 80 мг). Отмечаются значительные индивидуальные вариации концентрации верапамила в плазме крови. Верапамил широко распределяется в различных тканях организма; средний объем распределения составляет 4–7 л/кг. Верапамил поступает в СМЖ и грудное молоко, а также проникает через плаценту. Около 90% верапамила связывается с белками плазмы крови. Верапамил активно метаболизируется в печени с участием фермента CYP 3A4, в основном посредством N-деалкилирования и О-деметилирования. Основным метаболитом является норверапамил, концентрация которого в плазме крови превышает концентрацию верапамила. После приема препарата на протяжении 5 дней 70% верапамила выводится с мочой и 16% — с калом. Менее 4% экскретируется в неизмененном виде. Период полувыведения после однократного перорального приема составляет 2–8 ч. После повторного приема период полувыведения удлиняется до 4,5–12 ч. Продолжительность действия — 8–10 ч. Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у мужчин.
При заболеваниях печени увеличивается биодоступность, объем распределения и период полувыведения верапамила. У пациентов с заболеваниями почек изменения фармакокинетики несущественны. Гемодиализ, гемофильтрация и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию верапамила, поэтому нет необходимости повышать дозу верапамила в день проведения процедуры.
Дозировка
Стенокардия или АГ
Начальная доза для взрослых составляет 40–80 мг 3–4 раза в сутки. Дозу можно повышать еженедельно (при нестабильной стенокардии — ежедневно) до достижения желаемого клинического эффекта. Обычно дневная поддерживающая доза для взрослых колеблется между 240 и 480 мг в 3–4 приема (стенокардия) или в 2–3 приема (АГ).
Аритмия
С профилактической целью при возвратной пароксизмальной наджелудочковой тахикардии начальная доза для взрослых и подростков обычно составляет 240–480 мг/сут в 3–4 приема. Для контроля ЧСС желудочков при хроническом трепетании или фибрилляции предсердий дневная доза для взрослых обычно составляет 240–320 мг в 3–4 приема. Максимальное антиаритмическое действие обычно наблюдается в пределах 48 ч от начала терапии в приведенных дозах.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда
Лечение должно быть начато как можно раньше, через 7–14 дней после инфаркта миокарда.
Обычная доза для взрослых составляет 120 мг 3 раза в сутки. При длительном приеме верапамила его биодоступность, как правило, увеличивается. Следовательно, может понадобиться коррекция дозы после 2–3 нед терапии верапамилом.
Применение у детей
Обычная суточная доза у детей в возрасте до 1 года составляет 4–10 мг/кг массы тела в 2–3 приема. У детей в возрасте от 1 года до 14 лет обычная суточная доза составляет 3–6 мг/кг массы тела в 2–3 приема.
Применение у лиц пожилого возраста
Лица пожилого возраста могут быть более чувствительными к действию верапамила при приеме в обычных дозах для взрослых. Следовательно, может понадобиться снижение дозы. В большей степени это относится к женщинам, чем к мужчинам.
Почечная недостаточность
Коррекция дозы обычно не требуется.
Печеночная недостаточность
При печеночной недостаточности доза должна быть снижена; при выраженной недостаточности — до 1/5 от обычной дозы для взрослых.
Передозировка
передозировка верапамила в некоторых случаях может представлять угрозу для жизни.
Симптоматика в основном развивается через 30–60 мин после приема внутрь в дозе, в 5–10 раз первышающей терапевтическую. Со стороны ЦНС отмечается дезориентация, спутанность сознания, судороги; развивается циркуляторный коллапс и кома. Могут возникать тошнота, рвота, метаболический ацидоз и вторичная гипергликемия. Наиболее типичными сердечно-сосудистыми проявлениями передозировки являются гипотензия, брадикардия, AV-блокада, узловой ускользающий ритм, возможна асистолия.
При передозировке показано промывание желудка, лаваж кишечника и активированный уголь.
Лечение симптоматическое и поддерживающее; показано в/в введение 10–20 мл 10% р-ра кальция глюконата (2,25–4,5 ммоль) со скоростью 5 ммоль/ч. При наличии AV-блокады II–III степени, брадикардии или асистолии показано введение атропина, изопреналина или орципреналина. Проводят мониторирование функции сердца. В случае развития гипотензии показано введение допамина, добутамина или норэпинефрина. При наличии симптомов сердечной недостаточности рекомендуется продолжать введение допамина, добутамина и/или кальция глюконата.
Лекарственное взаимодействие
верапамил метаболизируется с участием фермента CYP 3A4, который он также ингибирует.
Верапамил является также ингибитором P-гликопротеина.
Верапамил фармакодинамически взаимодействует с антиаритмическими препаратами, такими как амиодарон, дизопирамид, дофетилид, хинидин, блокаторы ?-адренорецепторов; с антигипертензивными препаратами, такими как клонидин и празозин; одновременное применение может повышать риск сердечной недостаточности, нарушения AV-проводимости и выраженной гипотензии.
Верапамил ингибирует метаболизм дофетилида и хинидина, а также может ингибировать метаболизм амиодарона и дизопирамида. При сочетанном применении с дифетилидом наблюдалось увеличение интервала Q—T. При применении верапамила с хинидином могут развиваться гипотензия и отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Верапамил снижает клиренс атенолола у пациентов, склонных к брадикардии. Уровни метопролола и верапамила повышаются при сочетанном применении. В меньшей степени верапамил ингибирует метаболизм пропранолола. Пациентам, использующим тимолол в форме глазных капель, показано дополнительное обследование.
Пациентам, принимающим верапамил, противопоказано в/в введение блокаторов ?-адренорецепторов.
Взаимодействие верапамила с другими блокаторами ионов кальция не исследовалось. Верапамил влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с участием фермента CYP 3A4 (дилтиазем, амлодипин, фелодипин, нилвадипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин и другие антагонисты ионов кальция).
Верапамил может на 70% повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, следовательно, при одновременном приеме дозу дигоксина необходимо снизить вдвое. При одновременом применении увеличивается биодоступность дигитоксина (на 25–35%) и удлиняется интервал Q–T.
Соли кальция устраняют фармакодинамические эффекты верапамила. Верапамил может оказывать токсическое влияние при сочетанном приеме с цефтриаксоном и клиндамицином. Кларитромицин и эритромицин также могут способствовать увеличению токсичности верапамила, ингибируя его метаболизм. Рифампицин оказывает выраженное влияние на метаболизм верапамила.
Верапамил ингибирует метаболизм карбамазепина, а также был отмечен нейротоксический эффект при их сочетанном применении. Фенобарбитал и фенитоин повышает метаболизм верапамила. Отмечалось повышение токсичности фенитоина при сочетанном использовании. Верапамил и фенитоин при одновременном применении могут вызвать гиперплазию десен.
Влияние верапамила на концентрацию лития в плазме крови варьирует, однако одновременное применение может повышать нейротоксичность препаратов лития.
Верапамил на 15% увеличивает биодоступность имизина. Фармакодинамические взаимодействия верапамила с флуоксетином (ингибитор CYP 3A4) и другими антидепрессантами (субстратами CYP 3A4, нефазодоном, сертиндолом, сертралином и венлафаксином) не исследовались, однако пациенты должны быть обследованы на предмет возможного развития побочных эффектов.
Кетоконазол ингибирует метаболизм верапамила и увеличивает его биодоступность. Воздействие флуконазола и итраконазола на метаболизм верапамила не исследовалось, однако оно не исключено.
Верапамил увеличивает системную экспозицию некоторых противоопухолевых препаратов, включающих доксорубицин, паклитаксел, тамоксифен, и, возможно, циклофосфамид и торемифен. Верапамил также увеличивает системную экспозицию циклоспорина. Верапамил при применении c циклоспорином могут вызывать гиперплазию десен.
Применение верапамила может усиливать антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты, тогда как ацетилсалициловая кислота может снижать гипотензивный эффект верапамила.
Верапамил увеличивает биодоступность мидазолама, триазолама и буспирона и значительно потенцирует их эффект. Подобное взаимодействие возможно с алпразоламом и золпидемом.
Циметидин ингибирует элиминацию верапамила.
Исследование влияния верапамила на метаболизм ГКС, метаболизм которых связан с ферментом CYP 3A4, не проводилось, однако возможность метаболичского взаимодействия не исключена.
Влияние верапамила на ингибиторы ВИЧ-протеазы и ингибиторы обратной ненуклеозидной транскриптазы не исследовалось, однако возможность фармакокинетического взаимодействия не исключена. Отрицательный инотропный и гипотензивный эффект может потенцироваться при использовании ингаляционных анестетиков (галотан). Одновременное в/в введение дантролена и верапамила может приводить к развитию гиперкалиемии и выраженному угнетению циркуляции.
Верапамил ингибирует метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При сочетанном применении биодоступность симвастатина увеличивается в 6,2 раза, а максимальная концентрация в плазме крови — в 3,4 раза. Подобное взаимодействие может наблюдаться при одновременном применении с аторвастатином и ловастатином и маловероятно — с флувастатином и правастатином.
Одновременное применение цизаприда с верапамилом увеличивает интервал Q–T. Верапамил снижает клиренс и увеличивает период полувыведения теофиллина на 20–30%. Сильденафил на фоне терапии верапамилом следует назначать с осторожностью, поскольку это может обусловливать развитие аритмии и гипотензии.
Сульфинпиразон усиливает элиминацию и антитромбоцитарное действие верапамила.
Инфузия дантролена натрия при терапии верапамилом может вызывать развитие гипотензии и желудочной тахикардии.
Эффекты этилового спирта и верапамила взаимно потенцируют друг друга. Верапамил также ингибирует элиминацию этилового спирта.
Сок грейпфрута на 1/3 увеличивает биодоступность верапамила.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении - AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко - диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.
Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.
Условия и сроки хранения
при комнатной температуре 15–25 °С.
Показания
профилактика приступов стенокардии (напряжения, нестабильной, вазоспастической — стенокардии Принцметала, вариантной стенокардии); профилактика и терапия суправентрикулярных тахикардий, включающих фибрилляцию и трепетание предсердий; АГ; вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда.
Противопоказания
повышенная чувствительность к верапамила гидрохлориду или другим компонентам препарата; выраженная левожелудочковая недостаточность (давление заклинивания в легочной артерии 20 мм рт. ст. или фракция выброса левого желудочка ?20–30%); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ?90 мм рт. ст.); кардиогенный шок; декомпенсированная сердечная недостаточность; осложненный острый инфаркт миокарда; АV-блокада II–III степени (без функционирующего водителя ритма сердца); синдром слабости синусного узла (если у пациента отсутствует функционирующий искусственный водитель ритма сердца); трепетание или фибрилляция предсердий в сочетании с наличием добавочного проводящего тракта (например WPW-с-м или синдром Лауна — Ганонга — Левине); интоксикация препаратами наперстянки.
Особые указания
верапамил может вызывать бессимптомную AV-блокаду I степени и транзиторную брадикардию, которые иногда сочетаются с ускользающим узловым ритмом.
Пациенты с гипертрофической кардиомиопатией подвержены высокому риску развития неблагоприятных кардиальных эффектов.
Риск развития побочных кардиальных эффектов повышается у пациентов, одновременно принимающих блокаторы ?-адренорецепторов.
При сердечной недостаточности или нарушениях проводимости во время лечения верапамилом дозу препарата необходимо снизить или прекратить его прием, при необходимости необходимо назначить соответствующую терапию.
Особое внимание следует уделить применению верапамила при лечении новорожденных и детей первого года жизни в связи с тем, что они могут быть более чувствительны к индуцируемым верапамилом нарушениям ритма.
У лиц пожилого возраста элиминация верапамила замедлена, а период полувыведения удлинен.
Доза верапамила должна быть снижена для пациентов с заболеваниями печени. Во время лечения верапамилом с определенными интервалами должна контролироваться функция печени.
Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под наблюдением, несмотря на то что в большинстве случаев коррекции дозы у них не требуется.
Может потребоваться снижение дозы верапамила у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром Ламберта — Итона, мышечная дистрофия Дюшена, применение миорелаксантов во время наркоза).
Блокаторы кальциевых каналов могут снижать фертильность у мужчин, что должно приниматься во внимание, если у мужчины, принимающего блокаторы кальциевых каналов, диагностируется необъяснимое другими причинами бесплодие. Этот эффект полностью обратим после отмены препаратов.
У некоторых пациентов при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения верапамилом может уменьшаться выведение алкоголя из организма.
Пациенты, получающие терапию верапамилом, должны воздерживаться от употребления грейпфрутового сока.
Верапамил проникает через плаценту и может быть выявлен в крови пупочной вены после родов.
Верапамил применяли для профилактики преждевременных родов, однако не сообщалось ни о пролонигировании родов, ни о повышении потребности в акушерских вмешательствах. Тем не менее отсутствуют сравнительные исследования относительно безопасности применения верапамила в период беременности и родов, поэтому верапамил должен использоваться только в отдельных случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода; с особой осторожностью — в I триместр беременности.
Верапамил экскретируется с грудным молоком, концентрация в котором может составлять 60% по отношению к содержанию в плазме крови матери. Экспозиция для ребенка — ?0,01% дозы, полученной матерью, поэтому вероятность развития побочных эффектов низкая. Сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, вызванных содержащимся в грудном молоке верапамилом.
В зависимости от индивидуальной чувствительности верапамил может ухудшать способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, особенно в начале лечения. Во время лечения верапамилом концентрация алкоголя в сыворотке крови может быть выше, чем обычно, а влияние алкогольной интоксикации — более продолжительным.
