Форма выпуска, состав и упаковка
- капс. 50 мг, № 7
- Флуконазол 50 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/01 от 23.07.2007 до 23.07.2012
- капс. 100 мг, № 7
- Флуконазол 100 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/02 от 23.07.2007 до 23.07.2012
- капс. 150 мг, № 1
- Флуконазол 150 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
№ UA/6786/01/03 от 23.07.2007 до 23.07.2012
Фармакологическое действие
флуконазол является высоко избирательным ингибитором С-14?-деметилирования стеринов фунгального цитохрома Р450. Деметилирование клеток млекопитающих является менее чувствительным к угнетению флуконазолом. Следующая потеря нормальных стеринов коррелирует с накоплением 14-?-метилстеринов в грибах и отвечает за фунгистатическую активность флуконазола. Установлена активность препарата при оппортунистических микозах, в частности вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, Micrоsporum spp. и Trichophyton spp.
Выявлена также активность флуконазола в моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Есть сообщения о развитии суперинфекции, вызванной некоторыми грибами рода Candida spp., нечувствительными к флуконазолу (Candida krusei).
Фармакокинетические свойства флуконазола подобны после перорального и в/в путей введения. У здоровых добровольцев биодоступность перорально принятого флуконазола на 90% превышает таковую при в/в введении. Максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) у здоровых добровольцев натощак отмечают через 1–2 ч после введения, период полувыведения из плазмы крови — около 30 ч (от 20 до 50 ч). У здоровых добровольцев однократное пероральное введение флуконазола в дозе 400 мг натощак дает среднюю максимальную концентрацию в плазме крови 6,72 мкг/мл (от 4,12 до 8,08 мкг/мл), и после одной дозы от 50 до 400 мг флуконазола его максимальная концентрация в плазме крови и AUC пропорциональны дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в пределах 5–10 дней после приема перорально в дозе 50–400 мг, которые принимали 1 раз в сутки. Введение в 1-й день лечения ударной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную, дает концентрацию в плазме крови, близкую к постоянной, уже на 2-й день. Кажущийся объем распределения флуконазола приближается к общему объему воды в организме.
Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). После однократного или многократного введения на протяжении 14 сут флуконазол проникает во все жидкости организма (таблица). У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равной или незначительно превышала его концентрацию в плазме крови независимо от дозы, пути или продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте после однократного перорального введения в дозе 150 мг равнялась концентрации в плазме крови через 4 и 24 ч после введения. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в СМЖ составляла около 80% концентрации в плазме крови.
Флуконазол выводится главным образом за счет экскреции почками; при этом около 80% введенной дозы появляются в моче в виде неизмененного препарата, 11% дозы экскретируется в виде метаболитов. На фармакокинетику флуконазола заметное влияние оказывает снижение почечной функции. Существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. Снижение дозы флуконазола может понадобиться у пациентов с нарушенной функцией почек. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Дозировка
суточная доза Флюкорика зависит от локализации и тяжести грибковой инфекции. Для лечения вагинального кандидоза в большинстве случаев достаточно однократного приема препарата.
Лечение тех видов инфекции, которые нуждаются во многократном введении препарата, необходимо продолжать до того времени, пока клинические параметры лабораторных тестов не подтвердят, что активная грибковая инфекция излечена. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции. Пациенты со СПИДом и криптококковым менингитом обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидива.
Взрослые и дети в возрасте старше 16 лет
1. Кандидозный вагинит или баланит — одна доза 150 мг перорально.
2. Кандидоз слизистой оболочки.
Орофарингеальный кандидоз — обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 7–14 дней; лечение обычно не должно превышать 14 сут, кроме пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
При атрофическом оральном кандидозе, связанном с зубными протезами, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней, лечение проводят одновременно с применением местных антисептических средств.
При других кандидозных инфекциях, кроме генитальных (см. выше) (эзофагиты, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, слизисто-кожные кандидозы), обычная эффективная доза препарата составляет 50–100 мг/сут на протяжении 14–30 дней. В тяжелых случаях кандидозных инфекций слизистой оболочки доза может быть повышена до 100 мг/сут.
3. При tinea pedis (трихофития стоп), tinea corporis (трихофития гладкой кожи туловища), tinea cruris (трихофития промежности) и кожных инфекциях, вызванных родом Candida, рекомендованная доза Флюкорика — 50 мг 1 раз в сутки. Обычная продолжительность лечения 2–4 нед, но при трихофитии стоп может потребоваться терапия до 6 нед. Продолжительность приема препарата не должна превышать 6 нед.
4. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях обычная доза препарата составляет 400 мг/сут 1 день, а потом — 200 мг/сут. В зависимости от клинической реакции доза может быть повышена до 400 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от эффективности терапии.
5. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях иной локализации обычная доза Флюкорика — 400 мг/сут 1 день, а затем — 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения у пациентов с криптококковой инфекцией зависит от клинической и микологической эффективности и составляет минимум 6–8 нед при криптококковом менингите. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов со СПИДом после того, как пациент получает полный курс первичной терапии, капсулы Флюкорика можно принимать на протяжении продолжительного времени в суточной дозе 200 мг.
6. Для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нарушениями иммунитета, у которых риск развития этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, доза препарата составляет 50–400 мг 1 раз в сутки и устанавливается с учетом оценки риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском возникновения системной инфекции (у которых можно ожидать значительную или продолжительную нейтропению, как при пересадке костного мозга) рекомендованная доза — 400 мг 1 раз в сутки. Прием Флюкорика необходимо начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать еще 7 дней после того, как количество нейтрофильных гранулоцитов повысится до 1000 клеток в 1 мм3.
Дети в возрасте старше 6 лет
Как и при подобных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции. Флюкорик принимают ежедневно 1 раз в сутки.
Для детей с нарушенной функцией почек дозирование приведено в разделе «Применение у пациентов с нарушенной функцией почек».
Рекомендованная доза препарата при кандидозе слизистой оболочки — 3 мг/кг/сут. Ударную дозу в 6 мг/кг массы тела можно назначать в 1-й день терапии для более быстрого достижения постоянного уровня препарата в крови.
Для лечения пациентов с системным кандидозом и криптококковой инфекцией рекомендованная доза Флюкорика — 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нарушениями иммунитета, у которых риск развития этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, доза составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении.
Несмотря на большое количество данных, доказывающих терапевтический эффект использования флуконазола у детей, пока имеются только ограниченные сведения относительно применения флуконазола при генитальном кандидозе у детей, не достигших 16-летнего возраста. Поэтому использование препарата не рекомендуется в случае, если противогрибковая терапия не является обязательной и при наличии альтернативного препарата.
Максимальная суточная доза препарата для детей не должна превышать 400 мг. Капсулы не рекомендуется назначать детям в возрасте младше 6 лет.
Лица пожилого возраста
Препарат применяют в обычной дозе, если нет признаков нарушения функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина ?50 мл/мин) схему дозирования следует откорректировать, как приведено ниже.
Флуконазол выделяется из организма в основном почками в неизмененном виде. Нет необходимости в регулировании терапии при введении однократной дозы при лечении пациенток с вагинальным кандидозом при наличии нарушений функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек, которые будут принимать флуконазол многократно, следует использовать начальную ударную дозу 50–400 мг. После этой ударной дозы суточная доза должна основываться на данных, представленных в нижеприведенной таблице:
Доза Флюкорика у пациентов с нарушенной функцией почек:
Клиренс креатинина, мл/мин 50 Доля рекомендованной дозы,% 100
Клиренс креатинина, мл/мин ?50 (диализ не проводится) Доля рекомендованной дозы,% 50
Клиренс креатинина, мл/мин ?50 (регулярный диализ) Доля рекомендованной дозы,% 100 после каждого диализа
Эти рекомендации относительно регулирования дозы базируются на фармакокинетике флуконазола после многократного введения. В зависимости от клинического состояния пациента может понадобиться дальнейшая коррекция дозы.
Если уровень креатинина (УК) в сыворотке крови является единым доступным показателем почечной функции, следует использовать следующую формулу (которая учитывает пол, массу тела и возраст пациента) для оценки клиренса креатинина (КК) у взрослых:
Мужчины:
КК = Масса тела (кг) • (140 — возраст) .
72 • УК (мг/100 мл)
Женщины: КК=0,85 • результат для мужчин.
Хотя фармакокинетика флуконазола не исследована у детей с почечной недостаточностью, снижение дозы у этих детей происходит параллельно рекомендациям для взрослых. Следующей формулой можно пользоваться для оценки клиренса креатинина у детей:
КК = К • рост (см) ,
УК в сыворотке крови (мг/100 мл)
где К = 0,55 для детей в возрасте старше 1 года.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение. После госпитализации состояние больного стабилизировалось на протяжении 48 ч.
Лечение: промывание желудка и симптоматическое лечение; флуконазол экскретируется преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить элиминацию препарата; сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.
Лекарственное взаимодействие
Пероральные гипогликемизирующие препараты. Клинически значимая гипогликемия может усилиться при использовании флуконазола с пероральными гипогликемизирующими препаратами; имеется сообщение об 1 летальном случае вследствие гипогликемии в связи с комбинированным применением флуконазола и глибенкламида. Флуконазол снижает метаболизм толбутамида, глибенкламида и глипизида и повышает концентрацию этих препаратов в плазме крови.
Гидрохлоротиазид. Одновременный многократный прием гидрохлоротиазида и флуконазола у здоровых добровольцев обусловливал повышение концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Не требуется изменения дозы флуконазола у пациентов, принимающих диуретики, но при назначении препарата об этом следует помнить.
Антикоагулянты. Протромбиновое время может увеличиться у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и такие антикоагулянты, как кумарин. В постмаркетинговом исследовании, как и в случае применения других азоловых противогрибковых препаратов, связанные с кровотечением явления (ушиб, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) были связаны с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол сочетанно с варфарином. Рекомендуется проводить мониторинг протромбинового времени у больных, одновременно принимающих флуконазол и такие антикоагулянты, как кумарин.
Фенитоин. Флуконазол повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина при одновременном применении этих препаратов.
Циклоспорин. Флуконазол может повышать уровень циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, при нарушении функции почек или без такого нарушения. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации циклоспорина и креатинина в сыворотке крови у пациентов, принимающих одновременно флуконазол и циклоспорин.
Рифампицин усиливает метаболизм флуконазола. В зависимости от клинических обстоятельств следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола, когда его принимают одновременно с рифампицином.
Теофиллин. Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг концентрации теофиллина в сыворотке крови при сочетанном применении этих препаратов.
Астемизол. Одновременный прием флуконазола и астемизола, или других препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, может ассоциироваться с повышенными уровнями этих препаратов в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении флуконазола и астемизола, контролировать состояние пациента.
Рифабутин. Имеются сообщения о развитии увеита у пациентов, которым флуконазол и рифабутин вводили одновременно. Пациенты, принимающие эти препараты сочетанно, требуют тщательного наблюдения.
Одновременное применение Флуконазола и терфенадина или цизаприда противопоказано.
Такролимус. Имеются сообщения о признаках нефротоксичности у больных, одновременно принимавших флуконазол и такролимус. Пациенты, принимающие такролимус и флуконазол сочетанно, требуют тщательного наблюдения.
Краткодействующие бензодиазепины. После одновременного приема мидазолама и флуконазола происходило существенное повышение концентрации мидазолама в организме. Если краткодействующие бензодиазепины, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, вводятся одновременно с флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепина; пациенты требуют наблюдения.
Этинилэстрадиол/левоноргестрел. Флуконазол, который принимали одновременно с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, вызывал повышение уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела. Тем не менее, у некоторых пациентов отмечали снижение уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела на 47 и 33% соответственно (снижение, вероятно, является результатом случайности).
Зидовудин. В двух фармакокинетических исследованиях установлено повышение уровня зидовудина, вероятно, вызванное замедлением его превращения в главный метаболит. В одном исследовании уровень зидовудина определяли у пациентов со СПИДом или СПИД-ассоциированным комплексом до и после введения флуконазола в дозе 200 мг/сут на протяжении 15 дней. Отмечено достоверное повышение AUC зидовудина в плазме крови на 20%.
В другом перекрестном исследовании уровень зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. В два периода, разделенные 21 днем, пациенты принимали 200 мг зидовудина каждые 8 ч одновременно с флуконазолом 400 мг/сут или без него на протяжении 7 дней. AUC зидовудина в плазме крови повышалась на 74% при одновременном приеме флуконазола.
Пациенты, принимающие зидовудин и флуконазол одновременно, требуют наблюдения относительно развития связанных с зидовудином неблагоприятных реакций.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, судороги, нарушение вкуса.
Со стороны кожи: сыпь, зуд; очень редко — алопеция, эксфолиативные кожные нарушения, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.
Со стороны печени: токсический гепатит, который в единичных случаях у больных с тяжелой сопутствующей патологией приводил к летальным исходам; гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны лабораторных показателей: повышение ЩФ, билирубина, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция, такая как анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала Q–T, трепетание-фибрилляция желудочков.
Другие: нарушение вкусовых ощущений.
Условия и сроки хранения
в сухом месте при температуре до 25 °С.
Показания
1. Генитальный кандидоз, в том числе вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, кандидозный баланит. Следует пролечить обеих партнеров.
Кандидоз слизистой оболочки, включая орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, слизисто-кожный и хронический оральный атрофический кандидоз, кандидоз кожи.
2. Микоз кожи, включая микоз стоп, тела, промежности, Pityriasis versicolor и кандидоз кожи.
3. Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, которые могут включать перитонеальные инфекции, эндокардит, а также инфекции дыхательной и мочевыделительной системы.
4. Кандидозные инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, в отделениях интенсивной терапии (могут лечиться больные, принимающие цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию).
5. Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (легочные, кожные); препарат можно назначать пациентам со СПИДом, трансплантированными органами или другими факторами иммуносупрессии; капсулы Флюкорика можно применять как поддерживающую терапию для профилактики рецидива криптококковой инфекции у пациентов со СПИДом.
6. Для профилактики грибковых инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом, у которых риск этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, включая пациентов после трансплантации костного мозга.
Образцы для проведения микробиологического или других лабораторных исследований необходимо отбирать до лечения для повышения достоверности выделения и идентификации болезнетворных микроорганизмов. Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований; однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответственно отрегулировать.
Противопоказания
гиперчувствительность к флуконазолу или другому ингредиенту препарата (перекрестная гиперчувствительность между флуконазолом и другими азолами отсутствует). Препарат нельзя принимать одновременно с терфенадином или цизапридом.
Особые указания
прием некоторых азолов, включая флуконазол, ассоциировался с пролонгацией интервала Q–T на ЭКГ. Во время постмаркетингового исследования отмечали единичные случаи пролонгации интервала Q–T и трепетание-фибрилляцию желудочков у пациентов, принимающих флуконазол.
Эти сообщения преимущественно касались тяжелобольных с многочисленными факторами риска (органическое поражение сердца, нарушение баланса электролитов, одновременный прием других лекарственных средств). Флуконазол необходимо принимать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Прием флуконазола ассоциировался с единичными случаями серьезной печеночной интоксикации, включая летальные случаи (у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями).
В случаях ассоциированной с флуконазолом гепатотоксичности не выявлено явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности лечения, пола или возраста пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно, но не всегда, была обратимой после прекращения лечения.
Пациенты, у которых в период лечения флуконазолом появляются аномальные результаты тестов функционирования печени, требуют наблюдения для предупреждения развития более тяжелого повреждения печени. Прием флуконазола отменяют, если развиваются клинические признаки и симптомы заболеваний печени, которые могут быть связаны с флуконазолом. В период лечения флуконазолом в единичных случаях развивались эксфолиативные кожные нарушения. Пациенты, у которых в ходе лечения флуконазолом развивается кожная сыпь, требуют тщательного наблюдения и необходимо отменять препарат, если поражения прогрессируют.
Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.
