Форма выпуска, состав и упаковка
• конц. д/р-ра д/инф. 50 мг фл. 2 мл, № 1
• Флударабин 25 мг/мл
№ UA/9416/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-А) является водорастворимым фторированным нуклеотидом, аналогом антивирусного агента видарабина (ара-А, 9-?-D--арабинофураносиладенина), который относительно устойчив к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется при участии дезоксицитидинкиназы до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (?/? и ?), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего подавляется синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением белкового синтеза.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ остаются невыясненными, полагают, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами — влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако влияние на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что влияние 2 фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Фармакокинетика. 2-фтор-ара-АМФ является водорастворимым пролекарством, которое в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин (основной метаболит у собак), у человека определяют в незначительном количестве.
Не было выявлено корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения онкологических пациентов.
После первой 30-минутной в/в инфузии флударабина фосфата в дозе 25 мг/м2 у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) средняя максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови составляла 3,5–3,7 мкмоль в конце инфузии. После 5-го введения препарата соответствующие показатели составляли 4,4–4,8 мкмоль в конце инфузии, что свидетельствует об умеренной кумуляции лекарственного средства. На протяжении 5-дневного курса лечения минимальная концентрация 2-фторара-А в плазме крови повышалась приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключена. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови происходит в 3 фазы.
Период полувыведения в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной — 1–2 ч, а в заключительной фазе — около 20 ч.
Согласно результатам фармакокинетических исследований средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79±40 мл/мин/м2 поверхности тела (2,2±1,2 мл/мин/кг массы тела), а средний объем распределения — 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Характерна значительная индивидуальная вариабельность показателей. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно возрастают с повышением дозы, а период полувыведения, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы.
2-фтор-ара-А выделяется преимущественно почками. С мочой экскретируется 40–60% введенной в/в дозы. После введения меченного изотопом 3H-2-фтор-ара-АМФ все радиоактивное вещество экскретируется с мочой. Поскольку у пациентов с нарушением функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, необходимо снижать дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.
Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата. 2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозными клетками, после чего рефосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, только он оказывает цитотоксическое действие. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом достигается приблизительно через 4 ч после введения препарата и составляет около 20 мкмоль при значительной индивидуальной вариации показателей. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно превышает максимальную концентрацию 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15–23 ч.
Дозировка
Взрослые
Обычно начальная доза Флударабина «Эбеве» составляет 25 мг/м2 поверхности тела в сутки. Препарат вводят в/в ежедневно на протяжении 5 дней (1 курс). Курсы повторяют с интервалами 28 сут.
Необходимое количество препарата набирают в шприц. При в/в струйном введении концентрат в шприце разводят 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разбавлен 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и введен путем в/в инфузии на протяжении около 30 мин.
Оптимальная продолжительность лечения точно не определена, зависит от терапевтической эффективности и переносимости терапии. Рекомендуют проводить лечение Флударабином «Эбеве» до достижения максимального ответа на терапию (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат отменяют.
Лечение пациентов с нарушением функции печени
Нет данных о применении Флударабина «Эбеве» для лечения пациентов с нарушением функции печени. Применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.
Лечение пациентов с нарушением функции почек
При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин, дозу Флударабина «Эбеве» необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При клиренсе креатинина ‹30 мл/мин лечение Флударабином «Эбеве» противопоказано.
Передозировка
применение флударабина фосфата в высоких дозах вызывает необратимое поражение ЦНС с такими проявлениями, как слепота, коматозное состояние и летальный исход. Передозировка также может вызывать тяжелую тромбоцитопению и нейтропению вследствие угнетения функции костного мозга.
Специфический антидот флударабина неизвестен. При передозировке препарат отменяют и назначают поддерживающее лечение.
Лекарственное взаимодействие
применение флударабина фосфата с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу ввиду высокой пневмотоксичности. Поэтому не рекомендуют применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина фосфата.
При комбинированной химиотерапии флударабина фосфатом и цитарабином у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидный лейкозом наблюдали фармакокинетическое взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение уровня внутриклеточного арабинозилцитидинтрифосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках при введении цитарабина после флударабина фосфата. Это характерно как для максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции (AUC). Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не изменяются.
Несовместимость.
Приготовленный р-р не смешивать с другими лекарственными средствами.
Побочные действия
перечисленные побочные эффекты и реакции отмечали у пациентов, применявших флударабин: очень часто (1/10); часто (1/100, ‹1/10); нечасто (1/1000, ‹1/100); редко (1/10000, ‹1/1000); иногда (‹1/10000), включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции (в частности пневмония), оппортунистические инфекции (в частности реактивация латентных инфекций, вызванных вирусами Herpes zoster и Эпштейна — Барр, или прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия); в отдельных случаях — лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр у пациентов со сниженным иммунитетом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
часто — угнетение функции костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Миелосупрессия может быть тяжелой и кумулятивной.
В отдельных случаях — миелодиспластический синдром (преимущественно у пациентов, которые до, после или одновременно с флударабина фосфатом получали терапию алкилирующими препаратами или лучевую терапию). Монотерапия флударабина фосфатом не повышает риск развития миелодиспластического синдрома.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса).
Метаболические нарушения: часто — анорексия; нечасто — синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями, как гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность). На начальной фазе развития этого синдрома также может возникать боль в области боковой поверхности живота и в области бедра.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; в отдельных случаях — коматозное состояние, ажитация, судорожные приступы.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения;
в отдельных случаях — неврит или нейропатия зрительного нерва, слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях — сердечная недостаточность и аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения: часто — пневмония; нечасто — легочные реакции гиперчувствительности (легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких), сопровождающиеся одышкой и кашлем.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, анорексия; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения (преимущественно связанные с тромбоцитопенией), изменение уровня панкреатических и печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные высыпания; в отдельных случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны почек и мочевыделительной системы:в отдельных случаях — геморрагический цистит.
Общие и местные реакции: часто — лихорадка, утомляемость, слабость, недомогание, озноб, отеки.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C. Р-р для инфузии, приготовленный путем разведения Флударабина «Эбеве», физически и химически стабилен по меньшей мере на протяжении 28 сут при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте (в холодильнике) или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения р-р для инфузии необходимо вводить сразу же после приготовления.
Показания
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Флударабин «Эбеве» применяется в качестве терапии первой или второй линии при условии достаточной функции костного мозга. Терапия первой линии флударабина фосфатом показана на поздних стадиях заболевания (III/IV стадия по классификации Rai, стадия С по классификациии Binet) или на более ранних стадиях при наличии соответствующей симптоматики.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.
Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина ‹30 мл/мин).
Декомпенсированная гемолитическая анемия.
Период беременности и кормления грудью.
Особые указания
препарат вводят только в/в. Нет данных о местных реакциях при паравенозном введении флударабина фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.
Разводить Флударабин «Эбеве» необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении подготовленным персоналом.
При манипуляциях и приготовлении р-ров препарата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо защищать кожу и слизистые оболочки от попадания р-ра флударабина фосфата, для этого используют одноразовые перчатки и защитные очки. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Необходимо избегать вдыхания препарата.
Медицинские работники в период беременности не должны работать с препаратом.
Все отходы, включая остатки препарата, должны уничтожаться путем высокотемпературного сжигания.
Лечение Флударабином «Эбеве» проводят под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
При лечении острого лейкоза флударабина фосфатом в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Токсические поражения ЦНС выявляли у 36% пациентов, которые получали в/в препарат в дозах, приблизительно в 4 раза превышавших рекомендуемые при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 5–7 дней). При терапии флударабина фосфатом в дозах, рекомендуемых при ХЛЛ, тяжелые неврологические эффекты отмечают редко (коматозное состояние, судорожные приступы, ажитация) или эпизодически (спутанность сознания). Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.
Влияние флударабина фосфата на ЦНС при продолжительном применении не изучено.
Ослабленным пациентам флударабина фосфат следует применять с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это касается больных с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопенией, анемией и/или гранулоцитопенией), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
При лечении флударабина фосфатом может развиваться тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Кроме того, может возникать кумулятивная миелосупрессия. Угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при лечении флударабина фосфатом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.
Флударабина фосфат — мощное антинеопластическое средство, может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. Рекомендуют периодически контролировать количество форменных элементов в периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении.
Как и при применении других цитотоксических средств, необходима осторожность при терапии флударабина фосфатом, если в процессе дальнейшего лечения планируется забор стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией.
Отмечены случаи развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» (вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, применявшим флударабина фосфат. Эта реакция часто приводит к летальному исходу, поэтому у пациентов, которым необходима гемотрансфузия до или после лечения флударабина фосфатом, следует применять исключительно облученную кровь.
Сообщалось об отдельных случаях обратимого обострения имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабина фосфатом.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом с большими опухолевыми массами лечение флударабина фосфатом может вызывать синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития этого осложнения у пациентов группы риска.
Независимо от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, во время или после лечения флударабина фосфатом иногда развиваются угрожающие жизни или летальные аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия во время лечения флударабина фосфатом, отмечали рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов при применении Флударабина «Эбеве» на предмет возникновения признаков аутоиммунной гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). При развитии гемолиза рекомендуют прекращение терапии флударабина фосфатом. При аутоиммунной гемолитической анемии наиболее часто применяют трансфузии облученной крови и терапию адренокортикостероидами.
Общий клиренс из организма основного метаболита 2-фтор-ара-А коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечной экскреции в процессе элиминации флударабина. У пациентов с нарушением функции почек отмечено увеличение экспозиции препарата (площади под фармакокинетической кривой для 2-фтор-ара-А). При подозрении на нарушение функции почек или при лечении пациентов в возрасте ?70 лет необходимо определять клиренс креатинина. При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин дозы Флударабина «Эбеве» необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При клиренсе креатинина ‹30 мл/мин лечение Флударабином «Эбеве» противопоказано.
У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует применять с осторожностью ввиду недостаточности клинических данных относительно применения флударабина фосфата для лечения таких пациентов.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и на протяжении 6 мес после окончания терапии флударабина фосфатом.
Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения флударабина фосфатом.
У пациентов, резистентных к флударабина фосфату, не следует применять хлорамбуцил, поскольку большинство таких больных резистентны и к хлорамбуцилу.
Дети. Безопасность и эффективность применения флударабина фосфата у детей не установлены, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.
Период беременности и кормления грудью. Препарат не применяют в период беременности и кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Влияние флударабина фосфата на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами не изучали, но, учитывая влияние на нервную систему и орган зрения, во время лечения флударабином следует воздержаться от управления транспортными средствами.
