Форма выпуска, состав и упаковка
- р-р д/ин. 2500 МЕ/0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10
- Дальтепарин натрий 2500 МЕ/0,2 мл
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/02 от 09.04.2009 до 09.04.2014
- р-р д/ин. 5000 МЕ/0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10
- Дальтепарин натрий 5000 МЕ/0,2 мл
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/01 от 09.04.2009 до 09.04.2014
- р-р д/ин. 10000 МЕ/мл амп. 1 мл, № 10
- Дальтепарин натрий 10000 МЕ/мл
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/03 от 09.04.2009 до 09.04.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Антитромботический эффект дальтепарина связан с его способностью усиливать угнетение фактора Ха и тромбина. В целом дальтепарин более усиливает угнетение фактора Ха, чем удлиняет время образования тромба в плазме крови. Дальтепарин почти не влияет на первичное звено гемостаза поскольку его влияние на функцию и адгезивные свойства тромбоцитов по сравнению с гепарином незначительно.
Фармакокинетика. Биодоступность, измеряемая активностью антифактора Ха, у здоровых пациентов составляла 87±6%. Повышение дозы препарата с 2500 до 10 000 МЕ служило причиной пропорционального увеличения AUC для антифактора Ха почти на 1/3.
Объем распределения антифакторной Ха-активности дальтепарина составлял 40–60 мл/кг. После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг средний конечный период полувыведения составлял 2,1±0,3 и 2,3±0,4 ч соответственно. После п/к введения наблюдается достоверное увеличение конечного периода полувыведения (3–5 ч), что может быть связанно с более медленной абсорбцией.
Дальтепарин в основном выводится почками, однако биологическая активность фрагментов молекулы, которые выделяются почками, изучена недостаточно. В моче определяют ?5% анти-Ха-активности. У здоровых добровольцев после одноразового в/в болюсного введения 30 и 120 антифакторных Ха МЕ/кг средний плазматический клиренс антифакторной Ха-активности составлял 24,6±5,4 и 15,6±0,3 ч.
Гемодиализ. У пациентов с ХПН, которые нуждаются в проведении гемодиализа, средний период полувыведения антифакторной Ха-активности после однократного введения в/в дозы 5000 МЕ дальтепарина составлял 5,7±2,0 ч, что существенно превышает показатели, полученные у здоровых добровольцев, так как у этих больных может отмечаться большая кумуляция препарата.
Независимо от пути введения, дозы или продолжительности лечения не получено данных, которые свидетельствовали об органотоксичности препарата. Также не отмечено мутагенного эффекта. В исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического, фетотоксического или тератогенного эффекта или неблагоприятного влияния на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.
Дозировка
не следует назначать дальтепарин в/м!
Совместимость с р-рами, вводимыми в/в. Дальтепарин совместим с изотоничнеским р-ром натрия хлорида (9 мг/мл) или изотоничнеским р-ром глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в стеклянных или пластиковых флаконах.
Острый тромбоз глубоких вен
Фрагмин вводят п/к 1 или 2 раза в сутки. Одновременно можно проводить сопутствующую терапию пероральными антикоагулянтами непрямого действия (антагонистами витамина К).
Комбинированную терапию продолжают до достижения необходимых изменений протромбинового индекса (обычно не менее 5 дней). Дозирование препарата не изменяется при проведении амбулаторного лечения или лечения в условиях стационара.
Введение 1 раз в сутки. При введении 1 раз в сутки Фрагмин назначают п/к в дозе 200 МЕ/кг.
Доза для разового введения не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.
Введение 2 раза в сутки. При введении 2 раза в сутки Фрагмин назначают п/к по 100 МЕ/кг на каждое введение. В общем мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить (отдельные группы пациентов составляют исключение). При необходимости проводят функциональный анализ анти-Ха-активности; забор образцов крови для анализа проводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Рекомендованный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови должен находиться в пределах 0,5–1 анти-Ха/мл.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа и гемофильтрации
При профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения Фрагмин вводят в/в, выбирая соответствующий режим дозирования.
Пациенты с ХПН или пациенты без факторов риска развития кровотечения. Таким пациентам обычно вводят только несколько доз Фрагмина, поэтому отсутствует необходимость контроля уровня анти-Ха у большинства пациентов. Применение препарата в рекомендуемых дозах обеспечивает уровень анти-Ха во время диализа в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.
При длительности гемодиализа или гемофильтрации максимум до 4 ч можно вводить препарат взрослым в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела в/в болюсно с дальнейшим дробным введением по 10–15 МЕ/кг/ч или в/в болюсно в дозе 5000 МЕ.
При длительности гемодиализа или гемофильтрации 4 ч взрослым препарат вводят в/в болюсно в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела, затем капельно со скоростью 10–15 МЕ/кг/ч.
ОПН или пациенты с высоким риском кровотечения. При ОПН у больных с высоким риском возникновения кровотечения препарат вводят в/в болюсно в дозе 5–10 МЕ/кг, затем в/в со скоростью 4–5 МЕ/кг/ч. Количество пациентов, которым проводят гемодиализ по острым показаниям, меньше, чем количество пациентов, находящихся на гемодиализе по хроническим показаниям, и они должны находиться под всесторонним контролем в отношении уровня анти-Ха.
Рекомендуется достижение уровня активности подавления фактора Ха в плазме крови в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл.
Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах
Препарат вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить. В случае необходимости проводят оценку анти-Ха-активности, забор образцов крови для анализа проиводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Применение в рекомендуемой дозе, как правило, вызывает максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови на уровне 0,1–0,4 МЕ анти-Ха/мл.
Общая хирургия
Применение при высоком риске тромбоэмболии. Взрослым пациентам вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 1–2 ч до оперативного вмешательства и затем по 2500 МЕ п/к каждое утро после оперативного вмешательства в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более).
При наличии дополнительных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (например у пациентов со злокачественными новообразованиями). Препарат следует вводить в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более).
Начало применения за день до оперативного вмешательства — вводят 5000 МЕ п/к вечером перед операцией, затем — по 5000 МЕ каждый вечер.
Начало применения в день оперативного вмешательства — взрослым вводят 2500 МЕ п/к за 1–2 ч до операции и 2500 МЕ через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции.
Начиная со следующего дня после оперативного вмешательства, назначают п/к по 5000 МЕ каждое утро.
Ортопедические операции (например протезирование суставов)
Препарат можно вводить до 5 нед после оперативного вмешательства по одной из приведенных ниже схем.
Начало терапии вечером перед операцией — взрослым вводят 5000 МЕ п/к вечером перед днем операции, после оперативного вмешательства вводят по 5000 МЕ п/к каждый вечер.
Начало терапии в день операции — вводят 2500 МЕ п/к за 2 ч до оперативного вмешательства и 2500 МЕ п/к через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.
Начало терапии после операции — взрослым вводят 2500 МЕ п/к через 4–8 ч после оперативного вмешательства, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ ежедневно.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограничением подвижности
Взрослым применяют 5000 МЕ Фрагмина п/к 1 раз в сутки на протяжении 12–14 сут или более у пациентов с продолжительным ограничением подвижности. Контроль антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без элевации интервала S–T
Фрагмин вводят п/к в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч, не превышая дозу 10 000 МЕ/12 ч. При отсутствии противопоказаний рекомендуется сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75–325 мг/сут). Лечение следует продолжать не менее 6 дней или более до клинической стабилизации состояния больного (на усмотрение врача). Продолжать применение Фрагмина в рекомендуемых дозах следует до проведения мероприятий по реваскуляризации миокарда. Общая продолжительность применения не должна превышать 45 дней. Дозу препарата подбирают с учетом пола и массы тела пациента:
- женщинам с массой тела ?80 кг и мужчинам с массой тела ?70 кг назначают п/к в дозе 5000 МЕ каждые 12 ч;
- женщинам с массой тела 80 кг и мужчинам с массой тела 70 кг назначают п/к в дозе 7500 МЕ каждые 12 ч.
Контроля антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется, за исключением отдельных групп пациентов. В случае проведения такого контроля исследования следует проводить через 3–4 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови. Желательно достичь уровня анти-Ха-активности в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.
Лечение симптоматической венозной тромбоэмболии с целью снижения частоты венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкологическим заболеванием
1-й месяц. Взрослым Фрагмин назначают в дозе 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки в первые 30 дней лечения. Общая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
2–6-й месяцы. Взрослым Фрагмин назначают в дозе около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, применяя фиксированное в одном шприце количество препарата соответственно данным таблицы.
Масса тела, кг 56 Доза Фрагмина, МЕ 7500
Масса тела, кг 57–68 Доза Фрагмина, МЕ 10 000
Масса тела, кг 69–82 Доза Фрагмина, МЕ 12 500
Масса тела, кг 83–98 15 000
Масса тела, кг 99 Доза Фрагмина, МЕ 18 000
Снижение дозы для пациентов с тромбоцитопенией, индуцированной химиотерапией
В случаях тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией, при содержании тромбоцитов ?50 000/мм3, применение Фрагмина следует прервать до повышения содержания тромбоцитов 50 000/мм3. При уровне тромбоцитов 50 000–100 000/мм3 дозу Фрагмина следует снизить на 17–33% начальной дозы в зависимости от массы тела пациента, как указано в нижеприведенной таблице.
При повышении содержания тромбоцитов 100 000/мм3 следует перейти на максимальную дозу Фрагмина.
Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении в пределах 50 000–100 000/мм3
Масса тела, кг 56 Обычная доза Фрагмина, МЕ 7500 Сниженная доза Фрагмина, МЕ 5000 Среднее снижение дозы,% 33
Масса тела, кг 69–82 Обычная доза Фрагмина, МЕ 12 500 Сниженная доза Фрагмина, МЕ 10 000 Среднее снижение дозы,% 20
Масса тела, кг 83–98 Обычная доза Фрагмина, МЕ 15 000 Сниженная доза Фрагмина, МЕ 12 500 Среднее снижение дозы,% 17
Масса тела, кг 99 Обычная доза Фрагмина, МЕ 18 000 Сниженная доза Фрагмина, МЕ 15 000 Среднее снижение дозы,% 17
Почечная недостаточность. В случае тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина в 3 раза превышает норму) дозу Фрагмина следует корригировать так, чтобы поддерживать уровень анти-Ха-активности около 1 МЕ/мл (в пределах 0,5–1,5 МЕ/мл), которую следует определять через 4–6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха-активности превышает или ниже терапевтической границы, дозу Фрагмина следует изменить соответственно количеству препарата в одном шприце и определить уровень анти-Ха-активности после введения новых 3–4 доз препарата. Такой подбор дозы следует повторить до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности.
Передозировка
антикоагулянтний эффект Фрагмина можно нейтрализовать протамином. Однако протамин может угнетать первичное звено гемостаза и поэтому должен использоваться только в случае крайней необходимости. Доза 1 мг протамина частично нейтрализует эффект 100 МЕ (анти-Ха) дальтепарина натрия (также полностью нейтрализуется индуцированное увеличение времени свертывания крови, при этом остается 25–50% анти-Ха-активности Фрагмина).
Лекарственное взаимодействие
одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, таких как тромболитические средства и другие антикоагулянты, НПВП, ингибиторы тромбоцитов, могут повышать антикоагулянтный эффект Фрагмина.
Побочные действия
во время клинических исследований с частотой 1% возникали такие побочные проявления:
- со стороны системы крови и лимфатической системы — обратимая тромбоцитопения неиммунного генеза (тип I);
- гепатобилиарные нарушения — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ);
- общие нарушения и изменения в месте введения — кровотечение, образование гематомы в месте инъекции, аллергические реакции, боль в месте инъекции.
В постмаркетинговый период сообщалось о нарушениях:
- со стороны системы крови и лимфатической системы — появление иммунной гепарин-индуцироованной тромбоцитопении (тип II) в сочетании или без тромботических осложнений;
- со стороны кожи — некроз кожи, алопеция;
- со стороны иммунной системы — анафилактические реакции;
- травмы, отравления и осложнение процедур — спинальные или эпидуральные гематомы, ретроперитонеальные и интракраниальные кровоизлияния, которые иногда могут быть фатальными.
Условия и сроки хранения
при температуре 18–25 °С.
Показания
- острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
- профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с ОПН или ХПН;
- профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
- профилактика тромбообразования у больных с необходимостью длительной иммобилизации;
- нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (инфаркт миокарда без зубца Q);
- длительное лечение симптоматической венозной тромбоэмболии (проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) с целью снижения частоты рецидивов венозной тромбоэмболии у больных с онкологическим заболеванием.
Противопоказания
- достоверные или вероятные данные анамнеза о наличии иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
- активное клинически значимое кровотечение (пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, клинические проявления активного язвенного кровотечения или кровоизлияние в мозг);
- выраженные нарушения свертывания крови;
- септический эндокардит;
- травмы ЦНС, органов зрения, слуха, а также хирургические вмешательства на этих органах;
- гиперчувствительность к дальтепарину и другим гепаринам.
Кроме того, Фрагмин в высоких дозах (применяемый при лечении острого тромбоза глубоких вен, легочной тромбоээмболии или нестабильной стенокардии) не следует применять у пациентов, которым выполняли спинальную или эпидуральную анестезию или проводили спинальную пункцию, поскольку существует высокий риск кровотечения.
Особые указания
Эпидуральная или спинальная анестезия. При проведении антикоагулянтной терапии с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений (антикоагулянты группы низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов) у больных, которым была проведена нейроаксиальная анестезия (эпидуральная или спинальная) или спинальная пункция, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать продолжительный или необратимый паралич. Риск развития этого осложнения повышается при применении постоянного эпидурального катетера для проведения продленной анестезии или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз (НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты). Риск также повышается при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Таких больных следует часто обследовать для выявления неврологических осложнений. При выявлении неврологической симптоматики следует немедленно провести терапию с применением декомпрессии спинного мозга.
Риск кровотечения. Препарат следует с осторожностью применять у больных с повышенным риском кровотечения, а именно у пациентов с тромбоцитопенией, нарушенной функцией тромбоцитов, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, неконтролируемой АГ и у пациентов с гипертензивной или диабетической ретинопатией. Также следует придерживаться осторожности при лечении Фрагмином в высоких дозах (необходимых для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без повышения сегмента ST) больных в ранний послеоперационный период.
Тромбоцитопения. Особое внимание необходимо при быстром развитии тромбоцитопении или при существенном снижении уровня тромбоцитов (?100 000/мм3) во время лечения Фрагмином. В таких случаях необходимо проводить тест in vitro для выявления антитромбоцитарных антител в присутствии гепарина или гепарина с низкой молекулярной массой. Если результаты такого теста положительные или сомнительные или тест не выполнялся, применение Фрагмина следует прекратить.
Мониторинг анти-Ха-активности. В проведении мониторинга антикоагулянтного эффекта Фрагмина в большинстве случаев нет необходимости, однако его следует проводить у определенных групп больных: дети, больные с почечной недостаточностью, больные с недостаточной или избыточной массой тела, беременные, больные с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза. Для лабораторного мониторинга лечения Фрагмином следует применять тесты по определению анти-Ха-активности с использованием хромогенного субстрата. Нецелесообразно определять активированное частичное протромбиновое время или тромбиновое время, так как эти пробы нечувствительны к активности дальтепарина. Повышение дозы дальтепарина для увеличения активированного частичного протромбинового времени может привести к кровотечению.
Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами. Фрагмин не является взаимозаменяемым (в тех же единицах) с нефракционированным гепарином, с другими гепаринами с низкой молекулярной массой или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается по исходному сырью, процессам изготовления, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что определяет различие их биохимических свойств, дозирование, клиническую эффективность и безопасность. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет собственную инструкцию для применения.
Применение в педиатрии. Учитывая недостаточный опыт применения препарата у детей, у этой категории больных следует всегда определять уровень анти-Ха-активности.
Период беременности и кормления грудью. При применении Фрагмина в период беременности вероятность повреждения плода низкая. Однако, поскольку возможность вредного влияния на плод полностью не исключена, назначать препарат в период беременности следует только в случае безусловной необходимости.
Об экскреции дальтепарина в грудное молоко имеется ограниченное количество данных. В одном исследовании 15 матерей, кормящих грудью, которые получали профилактические дозы дальтепарина, был выявлен незначительный уровень анти-Ха-активности в грудном молоке (соотношение концентрации в грудном молоке по отношению к концентрации в плазме крови ?0,025–0,224). Хотя пероральная абсорбция низкомолекулярных гепаринов незначительна, ограниченность клинических данных не позволяет сделать вывод о влиянии этого незначительного уровня антикоагулянтной активности на ребенка грудного возраста.
Не исследовали влияние дальтепарина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
