Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 2850 МЕ анти-Ха шприц 0,3 мл, № 10
• р-р д/ин. 3800 МЕ анти-Ха шприц 0,4 мл, № 10
№ UA/2970/01/01 от 30.03.2010 до 30.03.2015
• р-р д/ин. 5700 МЕ анти-Ха шприц 0,6 мл, № 10
• р-р д/ин. 7600 МЕ анти-Ха шприц 0,8 мл, № 10
• Надропарин кальций 9500 МЕ анти-Ха/мл
№ UA/8185/01/01 от 17.04.2008 до 17.04.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Надропарин — низкомолекулярный гепарин, полученный из стандартного гепарина методом деполимеризации, является гликозаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 Да. Надропарин проявляет высокий уровень связывания с белком плазмы крови антитромбином III. Такое сродство обусловливает ускоренную ингибицию Ха-фактора и является главной причиной высокой антитромботической активности надропарина. Другой механизм антитромботической активности надропарина — стимуляция ингибитора фактора тканевой проводимости, активация фибринолиза путем прямого освобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эпителия, модификация гемореологических параметров (снижение вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха и анти-IIа-активностью. Оказывает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционным гепарином надропарин менее эффективно влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень незначительно влияет на первичный гомеостаз.
Фармакокинетика определяется измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови.
Биодоступность. После п/к введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 ч. Биодоступность почти полная (около 98%).
После в/в ввведения максимум анти-Ха-активности достигается через 10 мин с периодом полувыведения 2 ч.
Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения период полувыведения составляет около 3,5 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, процесс выведения замедляется. Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корригировать дозу препарата.
Почечная недостаточность. Данные клинических наблюдений по изучению фармакокинетических параметров надропарина при его в/в введении больным с различной степенью почечной недостаточности выявили корреляцию между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина.
Средняя АUC и период полувыведения при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) увеличивались на 52 и 39% соответственно, средний плазматический клиренс снижался до 63% от нормы. Отмечали широкую индивидуальную вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) при п/к введении надропарина AUC и период полувыведения увеличивались до 95 и 112% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Плазматический клиренс при тяжелой почечной недостаточности снижался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и период полувыведения увеличивались на 62 и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазматический клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, снижался до 67% от такового у пациентов с нормальной функцией почек.
Дозировка
следует обратить особое внимание на специфические рекомендации о дозировании каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку применяются разные единицы измерения (МЕ или мг) для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин нельзя применять в качестве замены другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходимы особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению каждого лекарственного препарата.
Принимается для профилактики тромбоэмболических осложнений в результате общих или ортопедических оперативных вмешательств у больных с высокой вероятностью развития тромбоэмболических осложнений (инфекционные заболевания дыхательных путей и / или дыхательная недостаточность, недостаточность сердечная), госпитализированных в отделение интенсивной терапии. Терапия нестабильной стенокардии, лечение тромбоэмболических осложнений, терапия инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.
Вводиться подкожно (за исключением применения в процессе гемодиализа). Данная форма предназначена для взрослых. Нельзя вводить в/м, 1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина. Доза препарата обусловлена индивидуальным уровнем риска, зависящем от массы тела больного и от патологии.
Передозировка
основной клинический признак передозировки при п/к или в/в введении — кровотечение. В этом случае необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели свертывания крови.
Пациенты с незначительным кровотечением очень редко нуждаются в специфических лечебных мерах. Как правило, достаточным будет снижение дозы или отсрочка введения очередной дозы надропарина.
В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Средство в значительной мере нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается.
Определяя необходимое для введения количество протамина сульфата, исходят из расчета: 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина. При этом следует учитывать время, прошедшее с момента введения гепарина, так как может понадобиться снижение дозы антидота.
Лекарственное взаимодействие
надропарин с осторожностью применяют для лечения пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. В случае если пациентам, получающим надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином необходимо продолжить до стабилизации на соответствующем уровне международного нормализованного отношения (INR).
Побочные действия
перечисленные побочные эффекты классифицируются по органам, системам и частоте возникновения: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и ?1/10), нечасто (?1/1000 и ?1/100), редко (?1/10 000 и ?1/1000), очень редко (?1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: различные кровотечения, возникающие чаще у пациентов с факторами риска.
Редко: тромбоцитопения (иногда — тромбогенная), тромбоцитоз.
Очень редко: эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции), анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения пищеварения
Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарин-индуцированным угнетением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое.
Со стороны репродуктивной системы
Очень редко: приапизм.
Общие нарушения и местные реакции
Очень часто: небольшие гематомы в месте введения.
В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, исчезающих в течение нескольких дней.
Часто: реакции в месте введения.
Редко: кальциноз в месте введения.
Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например при ХПН.
Очень редко: некроз кожи в месте введения, которому предшествуют инфильтрация или болезненные и эриматозные пятна без общих симптомов. В таких случаях применение препарата необходимо немедленно прекратить.
Условия и сроки хранения
при температуре до 30 °C вдали от нагревательных приборов.
Показания
профилактика тромбоэмболических осложнений в процессе общих или ортопедических хирургических вмешательств; у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии; лечение тромбоэмболических осложнений; профилактика свертывания крови в процессе проведения гемодиализа; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.
Противопоказания
повышенная чувствительность к надропарину или любому компоненту препарата; тромбоцитопения, связанная с применением надропарина в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск развития кровотечений, связанный с нарушением гемостаза, исключая ДВС-синдром, не обусловленный применением гепарина; органические поражения со склонностью к кровотечению (например острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); геморрагический инсульт; острый инфекционный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ?30 мл/мин) у пациентов при лечении тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.
Особые указания
Тромбоцитопения
В связи с существующим риском появления гепарин-индуцированной тромбоцитопении в период всего курса лечения надропарином следует контролировать количество тромбоцитов.
Сообщалось о единичных случаях тяжелой тромбоцитопении, сопровождающейся артериальным или венозным тромбозом. Такой диагноз можно предположить в таких ситуациях: тромбоцитопения; любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (от 30 до 50% по сравнению с исходным уровнем); отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого назначено лечение; появление тромбоза во время лечения; ДВС.
В случае возникновения данных состояний лечение надропарином необходимо прекратить.
Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическую природу, если лечение проводится впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у пациента в анамнезе тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином.
Пациентам с тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение надропарином при необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов ежедневно. В случае появления тромбоцитопении лечение надропарином следует немедленно прекратить.
При появлении тромбоцитопении на фоне лечения гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) его необходимо отменить и продолжать лечение препаратом другого класса антитромботических средств. Если такого препарата нет в наличии, можно применить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов в том случае, если применение гепарина является необходимым. Следует контролировать количество тромбоцитов не менее 1 раза в сутки и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется и после замены препарата.
In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Пациенты пожилого возраста
Рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения у данной категории больных.
Ситуации, при которых повышается риск кровотечений
Надропарин с осторожностью применяют в ситуациях, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как:
• печеночная недостаточность;
• тяжелая АГ;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе;
хориоретинит;
• период после операций на головном и спинном мозгу, на глазах.
Почечная недостаточность
Известно, что надропарин выводится в основном почками, что приводит к повышению действия надропарина при почечной недостаточности и повышению риска возникновения кровотечений, поэтому надропарин у данных пациентов применяют с осторожностью.
Решение о возможности снижения дозы при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин должно базироваться на клинической оценке индивидуальных факторов риска в отношении возникновения кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.
Гиперкалиемия
Гепарин может угнетать адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или риском такого повышения, например у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, при метаболическом ацидозе или в случае приема больными препаратов, которые могут приводить к гиперкалиемии (например ингибиторы АПФ, НПВП).
Риск гиперкалиемии повышается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет обратимый характер. У пациентов с факторами риска необходимо регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.
Спинномозговая/эпидуральная анестезия, спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные средства
Риск развития спинномозговой/эпидуральной гематомы повышается при использовании эпидурального катетера или при сочетанном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск развития гематомы может повышаться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому одновременное применение спинномозговой блокады и антикоагулянтов возможно только после тщательной оценки пользы/риска в каждом индивидуальном случае:
• у пациентов, которые лечатся антикоагулянтными средствами, польза от применения спинномозговой блокады должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском;
• у пациентов, готовящихся к плановому хирургическому вмешательству с проведением спинномозговой блокады, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском.
При проведении люмбальной пункции, спинномозговой или эпидуральной анестезии следует придерживаться достаточного интервала между инъекцией надропарина и введением или выведением спинномозгового/эпидурального катетера или иглы.
Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления больному необходимо немедленно провести соответствующую терапию.
Салицилаты, НПВП и ингибиторы агрегации тромбоцитов
Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, НПВП и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они повышают риск кровотечения. В случае необходимости применения такой комбинации необходим тщательный клинический контроль. При проведении клинических исследований при лечении пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.
Аллергия на латекс
Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, что может быть причиной аллергической реакции при повышенной чувствительности к латексу.
Не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания.
Период беременности и кормления грудью. Клинических исследований относительно изучения влияния надропарина на репродуктивную функцию нет. Исследования на животных не показали тератогенного или эмбриотоксического эффекта Фраксипарина. Однако клинические данные, касающиеся трансплацентарного пассажа надропарина у беременных, ограничены, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина в период кормления грудью не рекомендуется.
