Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Амлодипин — блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный перенос ионов кальция в клетки миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и снижает ОПСС. Поскольку ЧСС практически не изменяется, то снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина также включает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда.
Лизиноприл относится к ингибиторам АПФ, снижает уровень ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. Под действием препарата снижается ОПСС, повышается минутный объем крови, при этом ЧСС практически не изменяется, а почечный кровоток может усиливаться.
Эффективность препарата сохраняется и при продолжительном применении.
Синдром отмены не характерен.
Фармакокинетика.
Всасывание. После применения внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется в ЖКТ независимо от приема пищи, при этом Сmaxпрепарата в плазме крови отмечают через 6–12 ч. Биодоступность амлодипина составляет 60–65%.
Распределение. Объем распределения препарата составляет около 20 л/кг. 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин хорошо проникает в органы и ткани организма.
Стойкая концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 7–8 сут беспрерывного применения препарата.
Метаболизм. Амлодипин биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты.
Выведение. Амлодипин выводится из организма с мочой: 10% дозы — в неизменном состоянии и 60% — в виде неактивных метаболитов. Выведение метаболитов амлодипина является двухфазным, период полувыведения в среднем составляет 35–50 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. При нарушении функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется.
При пероральном применении лизиноприл хорошо всасывается в ЖКТ независимо от приема пищи. Не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме АПФ. Антигипертензивный эффект отмечают приблизительно 1 ч после приема препарата внутрь, он достигает максимума через 6 ч и сохраняется на протяжении 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от примененной дозы.
В организме не метаболизируется, выделяется почками. Период полувыведения — 12 ч.
Дозировка
Гиприл-А и Гиприл-А Плюс назначают взрослым внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной чувствительности, может быть повышена до 2 таблеток в сутки.
Больным пожилого возраста рекомендуется применять препарат в средних рекомендуемых дозах.
Больным с почечной недостаточностью, учитывая содержание лизиноприла, начальная доза не должна превышать 5 мг лизиноприла.
Продолжительность лечения устанавливается индивидуально.
Передозировка
Симптомы: выраженная артериальная гипотензия.
Лечение: поддержка функции сердечно-сосудистой системы. Для возобновления тонуса сосудов следует применить сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний относительно их применения); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ для выведения амлодипина неэффективен.
Лизиноприл может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
Амлодипин. Клинически значимого взаимодействия амлодипина с тиазидными диуретиками, блокаторами ?-адренорецепторов, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками, пероральными гипогликемизирующими препаратами не выявлено.
При сочетанном применении циметидина и амлодипина фармакокинетические показатели последнего не меняются.
У здоровых добровольцев применение амлодипина существенно не изменяло влияние варфарина на протромбиновое время.
Результаты исследований in vitro с использованием плазмы крови человека свидетельствуют о том, что амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, производных кумарина, индометацина.
Согласно данным фармакокинетических исследований, амлодипин существенно не влияет на фармакокинетические параметры циклоспорина.
Лизиноприл. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении препарата с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), средствами, содержащими соли калия (повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при сниженной функции почек). Одновременно эти препараты можно назначать только после определения индивидуальной дозы при регулярном контроле уровня калия в плазме крови, а также функции почек.
Лизиноприл необходимо осторожно применять сочетанно с:
– диуретиками (при дополнительном введении диуретика больному, который получал лизиноприл, как правило, отмечается дополнительный антигипертензивный эффект);
– другими антигипертензивными средствами (усиление эффекта);
– НПВП, особенно с индометацином (снижение антигипертензивного эффекта);
– литием (выделение лития снижается, поэтому необходимо регулярно контролировать уровень лития в сыворотке крови).
Лизиноприл может усиливать эффект алкоголя, а также уменьшать действие диуретиков, влияющих на выделение калия.
Побочные действия
Амлодипин может обусловить ускоренное сердцебиение, одышку, приливы, отеки нижних конечностей, головокружение, головную боль, сонливость, утомляемость, редко — изменение настроения, астению, мышечные судороги, миалгию, нарушение зрения, парестезии, диспептические симптомы, тошноту, боль в животе; редко — повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуху (обусловлены холестазом); частое мочеиспускание, гинекомастию, импотенцию, редко — мультиформную эритему, кожную сыпь, зуд, отеки, гиперплазию десен.
Лизиноприл чаще всего вызывает такие побочные явления: головокружение, головная боль (5–6% больных), слабость, диарея, сухой кашель (3%), тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1–3%). Другие побочные явления отмечают реже, чем в 1% случаев.
Реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек) могут проявляться на лице, губах, языке, надгортаннике, гортани (0,1%). В этих случаях прием препарата прекращают и назначают необходимое неотложное лечение. Для уменьшения отека эффективно применение антигистаминных препаратов.
Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Поражение языка, надгортанника, гортани служит причиной спазма мышц дыхательных путей, поэтому необходима немедленная адекватная фармакотерапия: п/к введение 0,3–0,5 мл 0,1% (0,3–0,5 мг) или медленное в/в введение эпинефрина, после чего применяют ГКС и антигистаминные препараты.
Изменения со стороны лабораторных показателей. При применении других ингибиторов АПФ в отдельных случаях наблюдали агранулоцитоз; нельзя исключить возникновение агранулоцитоза и при применении лизиноприла.
При продолжительном применении препарата показатель гемоглобина и гематокрита может снижаться.
Гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и мочевины крови выявляют в основном при болезни почек, сахарном диабете или реноваскулярной гипертензии.
Описан один случай с симптомами артралгии, миалгии, лихорадки.
Условия и сроки хранения
в сухом месте при температуре не выше 30 °С.
Показания
АГ.
Противопоказания
повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата, артериальная гипотензия. Ангионевротический отек в анамнезе, вызванный приемом ингибитора АПФ, в том числе наследственный идиопатический. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.
Особые указания
следует с осторожностью применять препарат у больных с нарушением функции печени, поскольку период полувыведения амлодипина (как и всех блокаторов кальциевых каналов) у таких пациентов увеличивается.
Значительное снижение АД, симптоматическая гипотензия могут возникать у больных, применяющих диуретики, или вследствие повышенной потери жидкости организмом (повышенное потоотделение, продолжительные рвота и диарея), поэтому у таких пациентов отмечают дефицит натрия и/или объема жидкости, также при сердечной недостаточности может возникнуть симптоматическая гипотензия (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В этом случае рекомендуется уложить больного, при необходимости провести инфузию 0,9% р-ра натрия хлорида.
До начала лечения лизиноприлом по возможности следует нормализовать уровень натрия и/или восполнить объем жидкости, тщательно контролировать влияние применения начальной дозы лизиноприла на уровень АД больного.
В случае стеноза почечной артерии (особенно при билатеральном стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие низкого содержания натрия и/или жидкости в организме, лизиноприл может привести к снижению почечной функции вплоть до развития ОПН. После отмены препарата функция почек нормализуется.
Хирургическое вмешательство/анестезия
При обширных оперативных вмешательствах с применением средств для наркоза, которые вызывают гипотензию, на фоне терапии лизиноприлом также могут отмечать значительное снижение АД за счет ингибирования образования ангиотензина II. Гипотензия может быть устранена парентеральным введением жидкости.
Нужна особая осторожность при определении дозы у больных пожилого возраста, поскольку та же доза может обусловить повышение уровня препарата в крови, несмотря на то, что нет различий в гипотензивном действии лизиноприла у людей пожилого и молодого возраста.
Поскольку при применении лизиноприла нельзя исключать потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, необходимо периодически проводить контроль показателей гемограммы.
Применение препарата в условиях диализа с полиакрил-нитрил-мембраной может привести к возникновению анафилактического шока, поэтому рекомендуется или другой тип мембраны для диализа, или назначение антигипертензивного препарата другого типа.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Дети. Опыта применения у детей нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Особая осторожность необходима при назначении препарата водителям транспортных средств и лицам, которые работают в условиях повышенного риска производства, большей частью в начале лечения. При определении дозы необходим индивидуальный подход.
