Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 1 мг, № 20
• Гранисетрон 1 мг
№ UA/10706/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Гранисетрон — селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ3) рецепторов, которые расположены в окончаниях блуждающего нерва (n. vagus) и триггерной зоне дна IV желудочка продолговатого мозга.
Принципиально важно, что триггерная зона находится вне ГЭБ, поэтому на нее влияют вещества, которые циркулируют в крови, не проникая в ткань головного мозга. Вследствие проведения цитостатической химиотерапии происходит высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-НТ) с поврежденных энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Серотонин взаимодействует с 5–НТ3–рецепторами афферентных нейтронов блуждающего нерва и ЦНС, что приводит к нарушению рвотного центра. Обладая высоким сродством к 5–НТ3–рецепторам энтерохромаффинных клеток, гранисетрон блокирует высвобождение серотонина и таким образом устраняет тошноту и рвоту.
Известно, что в развитии рвоты принимают также участие и другие рецепторы, которые расположены на нервных окончаниях или в хеморецепторной зоне. Это рецепторы: 5-HT1; 5-HT1A; 5-HT1B/C; 5-HT2; ?1-, ?2- или ?-адренергические; допаминовые-D2; гистаминовые-H1; бензодиазепиновые; пикротоксиновые или опиоидные. С помощью метода радиолигандного связывания показано, что гранисетрон обладает незначительным сродством к данным рецепторам серотонина. Адекватная противорвотная терапия предполагает одновременное применение препарата, который влияет на активность сразу нескольких видов рецепторов.
При применении рекомендованных доз, гранисетрон оказывал незначительный эффект на АД, ЧСС или на конечную ЭКГ.
Не было установлены отличия относительно влияния на уровень пролактина в плазме крови или при измерениях концентраций альдостерона в плазме крови.
Фармакологическое действие препарата Гранитрон обусловлено свойствами компонента гранисетрона гидрохлорида. Доказана биоэквивалентность по всем показателями, которые
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание гранисетрона после перорального применения — быстрое и полное, но абсолютная биодоступность снижается до 60% за счет эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.
При приеме гранисетрона внутрь натощак и после приема пищи отмечалось лишь незначительное снижение AUC на 5%, в то время как Сmax в плазме крови повысилась на 30%.
Распределение. Средний объем распределения составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме крови и эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65%.
Метаболизм. Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окислением ароматического кольца с последующей конъюгацией. In vitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм Гранитрона, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450.
Выведение. С мочой в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов — 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся с калом в виде метаболитов.
Т? при пероральном применении составляет 9 ч (с широкой индивидуальной вариабельностью).
Концентрации гранисетрона в плазме крови не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме крови.
Дозировка
Взрослые. Эметогенная химиотерапия (профилактика). Применяют внутрь. Принимают по 1 мг каждые 12 ч (2 раза в сутки) каждый день или 2 мг 1 раз в сутки на протяжении курса химиотерапии. При этом первая доза 1 мг (1 таблетка) должна быть принята за 1 ч до начала химиотерапии, вторая доза — 1 мг через 12 ч после первой дозы.
Взрослые. Лучевая терапия (профилактика). Обычная доза Гранитрона составляет 2 мг 1 раз в сутки, при этом первая доза (2 таблетки по 1 мг) должна быть принята за 1 час до начала облучения.
Дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью. В коррекции дозы не нуждаются.
Передозировка
специфического антидота нет. В случае передозировки — лечение симптоматическое.
Лекарственное взаимодействие
Гранисетрон in vitro не индуцирует или ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Отсутствуют данные относительно фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, однако известно, что гранисетрона гидрохлорид, р-р для инъекций, хорошо переносится при одновременном назначении с бензодиазепинами, нейролептиками, с препаратами для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и другими цитостатиками (в том числе группы камптотецинов — иринотеканом), которые вызывают рвоту.
Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Гранитрон, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450.
Гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с препаратами для общей анестезии и наркотическими анальгетиками.
Большинство лекарственных взаимодействий гранисетрона связано со способностью ингибировать изофермент цитохрома Р450 CYP 3А4, который осуществляет метаболизм препарата в печени. Это создает предпосылки для взаимодействия гранисетрона с лекарственными средствами, которые метаболизируются в печени при участии изофермента CYP 3А4. При индукции печеночных ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона приблизительно на ?.
Эффективность Гранитрона может усиливатся в комбинации с ГКС (дексаметазон в дозе 4–8 мг/сут, внутрь) до начала химиотерапии.
Побочные действия
в большинстве случаев побочные действия при применении препарата Гранитрон не являются тяжелыми (головная боль, головокружение, слабость, боль в животе, диарея) и переносятся пациентами без прерывания терапии.
Данные о побочных действиях, приведенных ниже, классифицированы по органам и системам, а также по частоте их возникновения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко Аритмия, боль в груди,
АГ, артериальная гипотензия
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль, головокружение, бессонница
Редко Экстрапирамидные нарушения (дистония и дискинезия)
Очень редко Коматозное состояние
Со стороны ЖКТ
Очень часто Тошнота, запор
Часто Снижение аппетита,
диарея, рвота, боль в животе
Со стороны мягких тканей, кожи и подкожной клетчатки
Очень редко Сыпь
Распространенные виды осложнений
Часто Астения, боль, лихорадка
Редко Аллергические реакции, анафилаксия
Очень редко Нарушения сознания, головокружение, бессонница
Гепатобилиарные осложнения
Редко Нарушение функции печени, повышение активности трансаминаз
Психические нарушения
Очень редко Анорексия
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 25 °С.
Показания
Гранитрон применяется для профилактики:
– тошноты и рвоты, вызванных начальными и повторными курсами эметогенной химиотерапии, в том числе с применением цисплатина в высоких дозах;
– тошноты и рвоты, вызванных тотальным облучением всего организма или при облучении абдоминальной зоны в режиме фракционирования дозы.
Противопоказания
повышенная чувствительность к гранисетрона гидрохлориду или к любому из компонентов препарата. Реакции повышенной чувствительности к другим селективным антагонистам 5-НТ3-рецепторов в анамнезе. Период кормления грудью. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Особые указания
в связи с тем, что гранисетрон может снижать перистальтику ЖКТ, больные с признаками частичной кишечной непроходимости после применения препарата должны находиться под контролем врача.
Отличием ингибиторов 5-НТ3-рецепторов типа гранисетрон является отсутствие экстрапирамидных нарушений и влияния на функцию сердечно-сосудистой системы, печени и почек, что позволяет применять его у больных с сопутствующей терапевтической патологией.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения гранисетрона гидрохлорида в период беременности не изучалась. Беременным препарат назначают по жизненными показаниями в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На период лечения необходимо прекратить кормление грудью.
Дети. Данные относительно эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют, поэтому его не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Возможное развитие побочных реакций со стороны ЦНС. Поэтому во время применения препарата необходимо избегать деятельности, которая требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.
