Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 300 мкг шприц 1 мл, № 1
• Филграстим 30 млн МЕ
№ UA/4023/01/01 от 15.12.2005 до 15.12.2010
• р-р д/ин. 480 мкг шприц 0,8 мл, № 1
• Филграстим 48 млн МЕ
№ UA/4023/01/02 от 22.01.2009 до 15.12.2010
Фармакологическое действие
активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. У филграстима такая же биологическая активность, как и у эндогенного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующого фактора, от последнего отличается тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, значительно повышает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим повышением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также стать причиной незначительного повышения количества циркулирующих эозинофильных гранулоцитов и базофилов по сравнению с начальным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилия и базофилия возможны еще до назначения препарата. В интервале рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое повышение количества нейтрофильных гранулоцитов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1–7 дней.
Филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.
Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней.
Трансплантация периферических стволовых клеток крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных периферических стволовых клеток крови приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество периферических стволовых клеток крови, равное или превышающее 4•106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно повышает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофильных гранулоцитов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечены признаки увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitroпролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка.
Среднее значениепериода полувыведения филграстима из сыворотки крови — 3,5 ч, клиренс — 0,6 мл/мин/кг. При продолжительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
Дозировка
Препарат Грасальва можно вводить путем п/к инъекции, п/к или в/в инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан далее. П/к введение в зависимости от показаний может осуществляться в неразведенном или разведенном виде. В/в препарат можно вводить только в разведенном виде!
Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии.
Препарат Грасальва можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30 мин) в/в инфузий в 5% р-ре глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Преимущественным является п/к путь введения, поскольку при в/в введении действие филграстима может быть менее продолжительным.
Препарат вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов наблюдается через 1–2 дня от начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или 24-часовой непрерывной в/в инфузии или 24-часовой непрерывной п/к инфузии. Для проведения в/в и п/к инфузии препарат растворяют в 20 мг 5% р-ра глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 ч после трансплантации костного мозга. После того как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов, суточная доза корректируется в зависимости от динамики содержания нейтрофильных гранулоцитов таким образом:
Количество нейтрофильных гранулоцитов Доза филграстима
1,0•109/л в течение 3 дней подряд Снижают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут
1,0•109/л в течение следующих 3 дней подряд Филграстим отменяют
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается до уровня ?1,0•1010/л, дозу препарата повышают снова соответственно вышеприведенной схеме
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией периферических стволовых клеток крови
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (проводится как самостоятельная терапия) — 1 млн МЕ (10 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии препарат разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза назначение препарата Грасальва в той же дозе необходимо продолжать до завершающего сеанса лейкафереза.
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не минует ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофильных гранулоцитов от 0,5•109/л до 5,0•109/л. Больным, у которых не проводили интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией
При врожденной нейтропении препарат Грасальва назначают в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут путем п/к инъекций однократно или путем нескольких введений.
При идиопатической или периодической нейтропении — начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут п/к однократно или путем нескольких введений.
Коррекция дозы: препарат вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня 1,5•109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня, в дальнейшем для поддержания необходимого количества нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно либо удвоить, либо вдвое уменьшить в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне от 1,5•109/л до 10•109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему более быстрого повышения дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с тяжелой хронической нейтропенией в дозах, превышающих 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг/сут, не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления количества нейтрофильных гранулоцитов
Начальная доза — 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут ежедневно путем однократной п/к инъекции с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до нормализации количества нейтрофильных гранулоцитов (2,0•109/л).
Для поддержания нормального количества нейтрофильных гранулоцитов
По преодолении нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофильных гранулоцитов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. С целью поддержания количества нейтрофильных гранулоцитов 2,0•109/л в дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофильных гранулоцитов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю; иногда для поддержания количества нейтрофильных гранулоцитов на уровне 2,0•109/л необходимо длительное применение препарата.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации
Рекомендованная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут путем 24-часовой п/к инфузии (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ) или п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5–6-го дня с целью достижения уровня 4•106 СD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных о безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте младше 16 и старше 60 лет нет.
Особые указания по дозированию
Дети: препарат Грасальва применяют у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую терапию.
Пациенты пожилого возраста: специальные рекомендации для таких больных не установлены вследствие недостаточного количества проведенных исследований.
Указания по применению
Препарат разводят только 5% р-ром глюкозы. Не допускается разведение 0,9% р-ром натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если препарат Грасальва необходимо развести в концентрации 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, с целью предотвращения адсорбции следует добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы препарата 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема р-ра 20 мл следует прибавить 0,2 мл 20% водного р-ра альбумина. Нельзя разводить препарат до концентрации 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Растворенный в 5% р-ре глюкозы или 5% р-ре глюкозы с альбумином препарат совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Полученный в результате р-р может храниться при температуре 2–8 °С не более 24 ч. После использования шприц с остатком р-ра уничтожают.
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Во избежание появления болезненности следует ежедневно менять место введения.
Побочные действия
У пациентов с онкологическими заболеваниями
Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах.
Как правило, боль бывает слабой или умеренной (10%), иногда сильной (3%) и в большинстве случаев устраняется применением обычных анальгетиков. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (наиболее часто слабая или умеренная дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований филграстим не повышал частоты побочных реакций в результате применения цитотоксической химиотерапии. Побочные явления, которые с одинаковой частотой отмечали у больных, получающих филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудной клетке, боль в горле, запоры и нелокализованную боль (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендованных дозах наблюдали обратимое дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и ?-глутарилтрансферазы в сыворотке крови соответственно у 50; 35; 25 и 10% больных. Изредка возможно преходящее снижение АД, не требующее медикаментозной коррекции. Иногда у больных, получающих высокодозовую химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например веноокклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлена.
В единичных случаях у больных, получающих филграстим, отмечен кожный васкулит неясного генеза.
Отмечены случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).
В этих случаях связь с применением филграстима не установлена, поскольку значительная часть пациентов относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.
В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, что может привести к смерти пациента.
Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с тяжелой хронической нейтропенией наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением филграстима, является оссалгия, иногда в сочетании с миалгией.
Другие побочные явления включают спленомегалию, прогрессирующую у небольшого количества больных, а также тромбоцитопению.
В начале применения филграстима менее чем у 10% больных описаны головная боль и диарея, приблизительно с такой же частотой отмечали анемию и носовые кровотечения, особенно после длительной терапии.
Наблюдали преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечали менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией, включали реакции в месте инъекции, головную боль, гепатомегалию, артралгию, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией наблюдали кожный васкулит, очень редко — протеинурию и/или гематурию.
Частота вышеуказанных симптомов у некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенными побочными реакциями, обусловленными применением филграстима, являются оссалгия и миалгия (как правило, слабые или умеренные). Частота симптомов приблизительно такая же, как и у онкологических больных.
Менее чем у 3% пациентов, получающих лечение филграстимом, отмечают незначительное или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.
У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови
У здоровых доноров периферических стволовых клеток крови побочные реакции после введения филграстима чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной оссалгией и миалгией. У 41% доноров отмечали лейкоцитоз (50•109/л), а у 35% — после введения филграстима и проведения лейкафереза выявляли преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов ?100•109/л).
У отдельных здоровых доноров отмечали клинически бессимптомное повышение концентраций ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.
В отдельных случаях выявляли симптомы обострения артрита, очень редко — тяжелые аллергические реакции.
Считают, что головная боль, отмечаемая у доноров периферических стволовых клеток крови, связана с введением филграстима.
В единичных случаях у здоровых доноров периферических стволовых клеток крови, получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.
Показания
• сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов;
• продолжительная терапия для увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов и снижения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ?0,5•109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• снижение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ?1,0•109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата;
• хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• период кормления грудью.
Особые указания
лечение препаратом Грасальва следует проводить только в сотрудничестве с онкологическим центром, где есть специалисты с опытом применения филграстима у пациентов с гематологическими заболеваниями, при наличии необходимой диагностической аппаратуры.
Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, где есть специалисты с достаточным опытом работы в этой области и возможности адекватного мониторинга клеток— предшественников гемопоэза.
Рост злокачественных клеток
Филграстим может служить причиной роста миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и у некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях препарат Грасальва назначать нельзя. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым
миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им данный препарат следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима приde novo остром миелолейкозе у больных в возрасте до 55 лет в случае наличия прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t(8;21), t(15;17) и inv(16)).
Другие меры безопасности
У больных с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающих непрерывное лечение препаратом Грасальва в течение 6 мес, необходимо проводить контроль плотности костного вещества.
У больных с нарушением функции почек или печени коррекции дозы не требуется.
При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможно образование в легких инфильтратов, выявляемых рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае применение препарата следует отменить и назначить соответствующую терапию.
Особые меры безопасности у больных онкологического профиля
Лейкоцитоз
У больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами
Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Грасальва следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2–3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять количество нейтрофильных гранулоцитов, в дальнейшем в течение первых 2 нед терапии — не реже 2 раз в неделю, во время поддерживающего лечения — не менее 1 раза в неделю или через неделю. Если количество лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50•109/л, лечение препаратом следует немедленно отменить.
Однако если филграстим применяют для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат отменяют или снижают дозу при превышении уровня лейкоцитов в периферической крови 70•109/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией
Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупреcсивной химиотерапией. Вследствие возможности применения химиопрепаратов в более высоких дозах (например полные дозы соответственно схемам) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатели гематокрита.
Особую осторожность следует соблюдать при назначении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, в результате применения которых может развиться тяжелая тромбоцитопения.
Применение периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат повышает количество нейтрофильных гранулоцитов путем влияния прежде всего на клетки — предшественники нейтрофильных гранулоцитов.
Поэтому у пациентов со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшимся интенсивной лучевой или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть сниженной.
Наследственная непереносимость фруктозы
Сорбитол, содержащийся в препарате в количестве 50 мг/мл, не должен оказывать отрицательного влияния на больных с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат
Грасальва у таких больных следует с осторожностью.
Особые меры безопасности у пациентов, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови
Мобилизация
Проспективные рандомизированные исследования по сравнению двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток затрудняют сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать сложно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения данного больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации периферических стволовых клеток крови до рекомендованного минимального уровня (2,0•106СD34+-клеток/кг) или ускорение нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток — предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали ранее в течение длительного времени до применения метода мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. В случае планирования трансплантации периферических стволовых клеток крови рекомендуется планировать проведение мобилизации стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериям являются недостаточными, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество периферических стволовых клеток крови, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения.
Результаты проточного цитометрического анализа количества СD34+-клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью оценивать данные, полученные при исследованиях, проведенных в других лабораториях. Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию СD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество периферических стволовых клеток крови составляет 2,0•106 CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, превышающих это значение, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество менее указанного — более медленной нормализацией состава периферической крови.
Особые меры безопасности у здоровых доноров, проходящих мобилизацию периферических стволовых клеток крови
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у доноров влияет на состояние их здоровья и применяется только перед трансплантацией аллогенных клеток-предшественников.
Мобилизацию периферических стволовых клеток крови можно проводить у доноров только в случае соответствия общепринятым клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте младше 16 лет и старше 60 лет не оценивали.
Препарат Грасальва не рекомендуется принимать в период беременности и кормления грудью.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание следует обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет ?100•109/л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов донора составляет ?75•109/л, при назначении антикоагулянтов и ранее известных нарушениях гемостаза.
Препарат следует отменить или снизить его дозу, если количество лейкоцитов 70•109/л.
Необходим длительный период наблюдения донора для оценки безопасности лекарственного средства. В случае применения у доноров филграстима для мобилизации периферических стволовых клеток крови наблюдение следует проводить до нормализации гематологических показателей.
Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется проводить регистрацию и дальнейшее наблюдение за донорами периферических стволовых клеток крови для обеспечения сбора данных относительно безопасности применения препарата.
В результате применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки, в связи с чем рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ).
При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
Особые меры безопасности у реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных филграстимом
Данные литературы свидетельствуют о том, что при иммунологическом взаимодействии аллогенных периферических стволовых клеток крови и реципиента характерна большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые меры безопасности у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать уровень тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения.
