• табл. 2,5 мг + 12,5 мг, № 28
• Рамиприл 2,5 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарил фумарат.
№ UA/6486/01/01 от 25.05.2007 до 25.05.2012
• табл. 5 мг + 25 мг, № 28
• Рамиприл 5 мг
• Гидрохлоротиазид 25 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарил фумарат.
№ UA/6486/01/02 от 25.05.2007 до 25.05.2012
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Комбинация рамиприла и диуретика гидрохлоротиазида оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижает рамиприл.
Рамиприлат — активный метаболит рамиприла, угнетает фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: АПФ, кининаза II), катализирующий преобразование ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина вызывает расширение сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона, рамиприлат приводит к снижению уровня альдостерона. Повышение активности брадикинина усиливает кардиопротекторный эффект рамиприла и защищает эндотелий сосудов.
Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не отмечают существенного изменения скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Рамиприл снижает АД без компенсаторного повышения ЧСС. Антигипертензивный эффект достигается через 1–2 ч после приема однократной дозы. Максимальный эффект достигается через 3–6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного применения длится не менее 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2–4 нед и его удается поддерживать на протяжении 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД.
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Угнетает реабсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышением мочеобразования (в связи с осмотическим связыванием воды). Экскреция калия и магния повышается, а мочевой кислоты снижается. В высокой дозе препарат вызывает усиление экскреции бикарбоната, а длительный прием снижает экскрецию кальция.
Вероятные механизмы антигипертензивного действия включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Экскреция электролитов и воды начинается приблизительно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3–6 ч и длится на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивный эффект достигается через 3–4 дня лечения и длится на протяжении 1 нед после окончания применения препарата.
При продолжительном лечении снижение АД достигается при применении препарата в более низкой дозе, чем необходимо для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Тиазидные диуретики могут нарушать секрецию грудного молока.
Фармакокинетика. Рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ (не менее 50–60% введенной дозы), максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Рамиприл почти полностью метаболизируется (в основном в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит рамиприлат в 6 раз активнее рамиприла. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч. Среди известных неактивных метаболитов — дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками крови составляет около 73 и 56% соответственно. При применении в обычных дозах (1 раз в сутки) равновесная концентрация в плазме крови достигается на 4-й день приема. После применения 60% дозы выводится с мочой (в основном в виде метаболитов), а около 40% — с калом. Почти 2% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального применения 70% гидрохлоротиазида всасывается в двенадцатиперстной и верхней ободочной кишке. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–4 ч. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40%. 95% гидрохлоротиазида выделяется почками путем канальцевой экскреции.
Период полувыведения — 5–15 ч. Обычно терапевтический эффект гидрохлоротиазида достигается через 2 ч после приема, максимальный — через 2–4 ч.
Действие этой комбинации препарата Хартил-Н обычно длится до 24 ч. Оптимальное снижение АД отмечают через 3–4 нед лечения.
Дозировка
Хартил-H следует применять однократно ежедневно утром, таблетки глотают целыми (при необходимости можно делить пополам, но принимать не разжевывая), запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.
Взрослые
Назначать комбинированный препарат Хартил-H рекомендуется только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов. Дозу можно повышать с интервалом не менее 3 нед. Обычная начальная доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза — 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальная суточная доза — 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Только в исключительных случаях максимальную дозу можно повысить до 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты пожилого возраста и больные с нарушением функции почек
Для пациентовпожилого возраста и больных с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать при переходе на прием препарата Хартил-H.
Доза препарата Хартил-H должна быть по возможности минимальной. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Нарушение функции печени
К переходу на Хартил-H пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени следует подобрать дозу рамиприла.
Не допускается прием препарата Хартил-H пациентами с тяжелым нарушением функции печени и/или холестазом.
Объединение фиксированных доз двух ингредиентов препарата Хартил-H показано тем больным, у которых применение рамиприла или гидрохлоротиазида отдельно не снижает АД.
Передозировка
Симптомы: задержка мочи, тяжелая гипотензия, сердечная аритмия, тахикардия, нарушение сознания, судороги, шок, брадикардия, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность и паралитическая кишечная непроходимость.
Лечение: общие мероприятия: промывание желудка, применение сорбентов, сульфата натрия (по возможности на протяжении первых 30 мин); в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида, катехоламинов, ангиотензина II; при стойкой брадикардии — применение искусственного водителя ритма. Гемодиализ неэффективен.
При возникновении ангионевротического отека — немедленное п/к введение 0,3–0,5 мл эпинефрина или его медленное в/в введение; в дальнейшем — в/в введение ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов.
Лекарственное взаимодействие
одновременное применение гипотензивных, мочегонных препаратов, опиоидных анальгетиков, некоторых анестезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств может вызвать увеличение выраженности антигипертензивного действия препарата.
При одновременном применении НПВП (например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), эстрогенов, симпатомиметиков или соли возможно снижение гипотензивного действия препарата.
При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (например с амилоридом, спиронолактоном, триамтереном) может повышаться содержание калия в сыворотке крови.
Одновременное применение рамиприла с препаратами лития не рекомендовано, поскольку такая комбинация может вызвать повышение риска токсичности препаратов лития.
При полиурии, вызванной препаратами лития, гидрохлоротиазид может стать причиной парадоксального антидиуретического эффекта.
Сочетанное применение с гипогликемизирующими средствами (пероральными гипогликемизирующими средствами, инсулином) может приводить к повышению гипогликемизирующего эффекта с риском возникновения гипогликемии. Данное явление отмечали чаще всего в течение первых недель комбинированного лечения у пациентов с почечной недостаточностью.
При сочетанном применении с аллопуринолом, цитостатическими препаратами, иммунодепрессантами, кортикостероидами, прокаинамидом повышается риск возникновения лейкопении.
Гидрохлоротиазид может увеличивать токсическое влияние салицилатов (в дозе 3 г/сут) на ЦНС.
Препарат может потенцировать эффект алкоголя.
Побочные действия
со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови: гипотензия, синкопе, тромбоэмболические осложнения; очень редко — стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, ощущение сердцебиения, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение болезни Рейно, васкулит, заболевание вен, тромбоз, эмболия;
со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; очень редко — сухость во рту, анорексия, диспепсия, дисфагия, запор, боль в животе, гастроэнтерит, панкреатит, гепатит, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз;
со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, утомляемость, головная боль, слабость, сонливость, конъюнктивит, блефарит, тревожность, нарушение обоняния, равновесия, парестезии, нарушение зрения (преходящая близорукость, нечеткость зрения), шум в ушах;
со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; очень редко — диспноэ, фарингит, синусит, ринит, трахеобронхит, ларингит, бронхоспазм;
со стороны системы крови и кроветворения: редко — снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
нарушения метаболизма и питания: гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в сыворотке крови, подагра; гипонатриемия, снижение уровня магния, гиперхлоремия, гиперкальциемия; нарушения водно-электролитного баланса, гипохлоремия, метаболический алкалоз; повышение уровня ТГ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, гипергликемия и, как следствие, декомпенсация сахарного диабета;
со стороны психики: апатия, тревожность, нервозность; страх, спутанность сознания, нарушение сна;
со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, олигурия, отеки;
аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, мультиформная эритема, фотосенсибилизация, ангионевротический отек; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, системная красная волчанка, алопеция;
прочие: уменьшение массы тела, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, артралгия/артрит, миалгия, мышечные спазмы, озноб, снижение либидо, импотенция.
Условия и сроки хранения
при температуре не ниже 25 °С.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому вспомогательному веществу препарата;
• ангионевротический отек вследствие введения ингибиторов АПФ в анамнезе; наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/1,73 м2 площади поверхности тела) или анурия;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• период беременности (II и III триместр) и кормления грудью;
• возраст до 18 лет.
Особые указания
следует придерживаться осторожности при назначении препарата пациентам, находящимся на мало- или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных с сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, которая сопровождается олигурией или азотемией, редко — развитием ОПН.
Пациенты с повышенным риском возникновения выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата Хартил-Н, а также после повышения дозы препарата либо мочегонного средства должны находиться под наблюдением врача, особенно в первые 2 нед лечения.
Больные со злокачественной АГ или сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.
Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной гипотензии следует снизить дозу или отменить препарат.
Поскольку Хартил-Н содержит гидрохлоротиазид, лечение с применением других диуретических средств, если это возможно, должно быть прекращено за 2–3 дня до начала применения препарата. В дальнейшем при необходимости применения диуретиков можно возобновить их прием под наблюдением врача.
Необходимо предупредить пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления озноба, увеличения лимфатических узлов и/или развития ангины (эти симптомы могут быть связаны с развитием агранулоцитоза).
В начале лечения и регулярно в процессе терапии препаратом контролируют количество лейкоцитов, уровень гемоглобина в периферической крови, уровень калия, креатинина и активность печеночных ферментов крови, особенно у больных с нарушением функции почек, у пациентов, получающих аллопуринол или прокаинамид, иммунодепрессанты, в том числе цитостатические средства.
У больных с аутоиммунными заболеваниями и синдромами повышается риск развития нейтропении при применении рамиприла.
В случае необходимости срочного проведения гемодиализа больного предварительно переводят на другое антигипертензивное средство (не ингибитор АПФ).
Не рекомендуется применение диализных мембран AN69 одновременно с ингибиторами АПФ (в связи с возможностью развития у пациентов анафилактоидных реакций). Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, в таком случае у этих больных существует повышенный риск его развития при приеме препарата.
Непереносимость лактозы
Препарат содержит моногидрат лактозы. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом невсасывания глюкозы/галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется прием препарата Хартил-H в I триместр беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности следует как можно быстрее перейти на прием альтернативного препарата.
Прием Хартила-H противопоказан на протяжении II и III триместра беременности, поскольку может стать причиной появления симптомов интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и детей грудного возраста (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Препарат Хартил-H противопоказан в период кормления грудью. И рамиприл, и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата у матери грудное вскармливание следует прекратить.
Дети. Препарат Хартил-Н не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности препарата в этой возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Прием препарата Хартил-H оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. Вследствие особенностей индивидуальных реакций может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять другие виды работ без твердой опоры для ног. Это особенно выражено в начале лечения, после повышения дозы и при одновременном приеме алкоголя.
Особые меры безопасности
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения препаратом.
Если это возможно, перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) лечение препаратом должно быть прекращено или же снижена его доза. При проведении экстренных операций доза лекарственных средств, применяемых для премедикации и анестезии, должна быть снижена.
При применении этого препарата у больных пожилого возраста, получающих диуретики и/или у больных с сердечной недостаточностью, а также с нарушением функции печени или почек требуется усиленное внимание. Индивидуальную дозу определяет врач в зависимости от реакции пациента на препарат.
С осторожностью назначают препарат больным с подагрой, а также сахарным диабетом, особенно получающим инсулин и пероральные гипогликемизирующие средства.
