Форма выпуска, состав и упаковка
КАДУЕТ 5/10
- табл. п/о, № 30
- Амлодипина безилат 5 мг
- Аторвастатин кальций 10 мг
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадри II белый 85F28751.
№ UA/5635/01/02 от 15.12.2006 до 15.12.2011
КАДУЕТ 10/10
- табл. п/о, № 30
- Амлодипина безилат 10 мг
- Аторвастатин кальций 10 мг
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадри II голубой 85F10919.
№ UA/5635/01/01 от 15.12.2006 до 15.12.2011
Фармакологическое действие
комбинированный препарат, который объединяет два лекарственные средства: дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин. В этой комбинации амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин является селективным мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, которое является предшественником стиролов, в том числе и ХС.
Механизм антигипертензивного действия: амлодипин влияет на расслабление гладкомышечных волокон сосудов. Механизм антиангинального действия амлодипина изучен недостаточно, считают, что препарат:
- расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде;
- способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия
Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.
У больных с АГ разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не обусловливает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в употреблении таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным с БА, сахарным диабетом или подагрой. Результаты гемодинамических исследований и контролируемых клинических испытаний у больных сердечной недостаточностью II–III функционального класса (NYHA) показали, что амлодипин не обусловливает ухудшения их состояния по таким критериям, как толерантность к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.
В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что применение амлодипина не приводит к повышению риска летальности или комбинированного показателя летальности у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класса (NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Аторвастатин — селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС-ЛПОНП и ТГ и в незначительной степени повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что обусловливает повышение захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности.
Во время изучения дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего ХС (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является стойким у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа IIа и IIб средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10–80 мг аторвастатина составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того отмечали значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки на протяжении 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявилось значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией в одинаковой мере у пациентов в возрасте до 65 и старше обоего пола.
Аторвастатин значительно снижал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту фатального и нефатального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая смертность и летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижались. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-ЛПНП. У мальчиков и девочек в постпубертатный период (10–17 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и аполипопротеина Б в плазме крови. При этом не выявлено существенное влияние на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались.
Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и смертности взрослых пациентов не установлено.
Абсорбция. При пероральном применении комбинации амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 ч после приема, связанный из амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина, которые принимались отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) 101% (90% доверительного интервала (ДИ): 98; 104) и AUC 100% (90% ДИ: 97; 103) для амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина, и Сmах 94% (90% ДИ: 85; 104) и AUC 105% (90% ДИ: 99; 111) для аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина.
Биодоступность амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не ухудшалась при применении препарата после приема пищи, что подтверждалось Сmах — 105% (90% ДИ: 99; 111) и AUC 101% (90% ДИ: 97; 105) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижал показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении комбинированного препарата почти на 32 и 11% соответственно, что подтверждено Сmах — 68% (90% ДИ: 60; 79) и AUC 89% (90% ДИ: 83; 95) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечали и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождалось уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП.
Исследования, проведенные с применением амлодипина. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследование in vitro показали, что приблизительно 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация его в плазме крови достигает максимума на протяжении 1–2 ч. Всасываемость и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром.
Абсолютная биодоступность аторвастатина — приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно (по Сmах и AUC), снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (приблизительно 30% для Сmах и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня XС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм и экскреция амлодипина. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема амлодипина.
Амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10% введенной дозы — в неизменном виде, 60% — в виде метаболитов.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные ?-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов.
Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет приблизительно 14 ч, но средний период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.
Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmах приблизительно в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью — Б).
Почечная недостаточность. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Изменения концентрации в плазме крови амлодипина не коррелировали со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при гемодиализе.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Заболевание почек не влияло на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды. Поэтому изменение концентрации аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (приблизительно на 20% выше для Сmах и на 10% — меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.
Больные пожилого и старческого возраста. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Время достижения равновесных концентраций амлодипина в плазме крови подобно как у пожилых пациентов, так и у взрослых. Клиренс амлодипина. У больных старческого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата.
Одинаковые дозы амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так пожилого и старческого возраста.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых лиц (старше 65 лет) выше (приблизительно на 40% для максимальной концентрации и на 30% — для AUC), чем у молодых.
Дети. При применении амлодипина в средней суточной дозе 0,17 мг/кг у детей с медианой массы тела 45 кг, клиренс препарата составлял 23,7 л/ч для мальчиков и 17,6 л/ч — для девочек. Эти показатели подобны показателям (24,8 л/ч) у взрослых массой тела — 70 кг. Средний объем распределения у пациентов с массой тела — 45 кг составлял 1130 л (25,11 л/кг). Гипотензивный эффект на протяжении суток незначительно колебался. При изученинии фармакокинетических параметров у взрослых установлено, что применение амлодипина 1 раз в сутки является оптимальным.
Дозировка
предназначен для лечения при сочетанной сердечно-сосудистой патологии — АГ/стенокардия и дислипидемия.
Диапазон доз для Кадует 5/10 составляет от 5 мг/10 мг до 10 мг/20 мг в сутки. Суточная доза для Кадует 10/10 составляет 10 мг/10 мг. Начальная и поддерживающая дозы должны быть индивидуализированы в зависимости от эффективности и переносимости каждого компонента при лечении АГ/стенокардии и дислипидемии.
Тактика лечения должна быть определена в зависимости от терапевтической цели и опираться на основные показатели у каждого пациента. Препарат может приниматься в любое время на протяжении суток независимо от приема пищи.
В качестве компонента комбинированного лечения Кадует нужно применять в сочетании с нефармакологическими мероприятиями, которые включают соответствующую диету, физические упражнения и уменьшение массы тела для пациентов с ожирением, отказ от курения если неэффективны эти нефармакологические мероприятия.
В начале лечения и/или при подборе дозы препарата нужно определять уровни липидов и АД на протяжении 2–4 нед и соответсвенно корректировать дозы препарата. Контроль АД могут проводить при необходимости и чаще.
Стартовая терапия. Кадует могут применять в качестве стартовой терапии у пациентов с гиперлипидемией и АГ и/или стенокардией. Определение начальной дозы комбинации амлодипина/аторвастатина должно основываться на соответствующих рекомендациях относительно применения амлодипина и аторвастатина в отдельности. Максимальная доза амлодипина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза аторвастатина — 80 мг/сут.
Поддерживающая терапия. Кадует можно применять в качестве дополнительной терапии у пациентов, которые уже получают один из его компонентов в начале лечения по одному из показаний. Рекомендуемая начальная доза Кадует должна подбираться в соответствии с уже применяемой дозой одного из компонентов и рекомендациями относительно стартовой дозы для компонента, который добавляется.
Для пациентов с ИБС рекомендуемый диапазон доз амлодипина составляет 5–10 мг 1 раз в сутки.
В клинических исследованиях у большинства пациентов необходимо было применение дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов достаточной дозой аторвастатина является 10 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект достигается на протяжении 2 нед, а максимальный эффект — также на протяжении 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при продолжительной терапии.
Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции печени.
Для пациентов с нарушением функции почек и пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Специальные исследования безопасности и эффективности Кадуета в педиатрической практике отсутствуют. Однако проводили исследования в педиатрии отдельно по амлодипину и аторвастатину.
Исследования, проведенные с применением амлодипина. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза в педиатрии (возраст пациентов — 6–17 лет) составляет 2,5–5 мг 1 раз в сутки.
Дозы более 5 мг в педиатрии не исследовались. Эффект амлодипина относительно АД у детей в возрасте до 6 лет неизвестен.
Исследование по аторвастатину. Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у детей.
Для лечения детей в возрасте старше 10 лет рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 мг/сут.
Поскольку дозы амлодипина более 5 мг в сутки в педиатрии не исследовались, применение лекарственной формы препарата Кадует 10/10 для лечения детей не рекомендуется.
Побочные действия
применение комбинированного препарата изучали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях лечения АГ и дислипидемии. В этих исследованиях побочные эффекты, характерные для комбинированного препарата, не возникали.
Амлодипин хорошо переносился. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях применения амлодипина для лечения пациентов с АГ или стенокардией чаще всего отмечали такие побочные эффекты:
Общие нарушения — слабость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — отеки, пальпитация.
Со стороны нервной системы — головокружение, головная боль, приливы.
Со стороны ЖКТ — боль в животе, тошнота.
Психические нарушения — сонливость.
Не выявлено существенных отклонений лабораторных показателей, связанных с применением амлодипина.
Применение у детей в возрасте 6–17 лет. Побочные эффекты при применении амлодипина у детей были подобны к таковым у взрослых. Чаще всего отмечали головную боль, астению, головокружение, боль в животе, вазодилатацию и носовые кровотечения. Большинство побочных эффектов были слабо или умеренно выраженными. Наиболее частое прекращение лечения было связано с неконтролируемой АГ. Не было случаев прекращения лечения в связи с изменениями лабораторных показателей. Существенные изменения ЧСС не развивались.
На постлицензионном этапе выявлены такие дополнительные побочные эффекты амлодипина:
Общие — астения, боль в спине, слабость, увеличение/уменьшение массы тела.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе, нарушение сознания, васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — гипертонус, гипостезия/парестезия, периферическая нейропатия, тремор, сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны эндокринной системы — гинекомастия.
Со стороны ЖКТ — нарушение функции кишечника, диспепсия (включая гастрит), гиперплазия десен, панкреатит, рвота.
Обмен веществ — гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы — артралгии, мышечные подергивания, миалгия.
Со стороны системы крови — пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Психические нарушения — импотенция, инсомния, изменение настроения.
Со стороны респираторной системы — кашель, диспноэ, ринит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, изменения цвета кожи, крапивница.
Со стороны органов чувств — изменения вкусовых ощущений, звон в ушах, нарушение зрения.
Со стороны мочевыделительной системы — учащение и нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов — очень редко (преимущественно при холестазе). При тяжелых побочных явлениях была необходима госпитализация. Во многих случаях причинно-следственная связь не установлена.
Единичные побочные эффекты — аллергические реакции, включая зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов отмечали единичные побочные явления, которые сложно дифференцировать от симптомов основной болезни: инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердия) и боль в груди.
Аторвастатин в общем хорошо переносился. Побочные эффекты в целом слабо или умеренно выраженные. Менее 2% пациентов исключены из клинических испытаний в связи с развитием побочных эффектов, связанных с аторвастатином.
Чаще всего (1%) в контролируемых клинических испытаниях отмечали такие побочные эффекты, связанные с терапией аторвастатином:
Психические нарушения — инсомния.
Со стороны ЦНС — головная боль.
Со стороны ЖКТ — тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запоры, метеоризм.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миалгия.
Общие нарушения — астения.
Кроме того, в клинических исследованиях аторвастатина отмечали такие побочные эффекты:
Метаболические нарушения и нарушения обмена веществ — гипогликемия, гипергликемия, анорексия.
Со стороны нервной системы — периферическая нейропатия, парестезии.
Со стороны ЖКТ — панкреатит, рвота.
Нарушение со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, зуд, кожные высыпания.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миопатия, миозит, судороги мышц.
Со стороны репродуктивной системы — импотенция.
Не все побочные явления имели причинную связь с приемом аторвастатина.
На постлицензионном этапе выявлены такие дополнительные побочные эффекты аторвастатина:
Со стороны крови и лимфатической системы — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы — аллергические реакции (включая анафилаксию).
Метаболические нарушения и нарушения обмена веществ — увеличение массы тела.
Со стороны ЦНС — гипостезия, амнезия, головокружение.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата — звон в ушах.
Со стороны кожи и подкожной ткани — синдром Стивенса — Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы — рабдомиолиз, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения — боль в груди, периферические отеки, слабость, вялость.
Показания
для лечения пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие наличия двух факторов риска — АГ и дислипидемии, и/или больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний при проявлениях ИБС в виде стенокардии с наличием дислипидемии как дополнительного фактора риска.
Препарат показан к применению у больных со множественными кардиологическими факторами риска, а именно:
АГ. Амлодипин обычно применяют в качестве препарата первого ряда для монотерапии АГ у большинства больных. Пациентам, у которых монотерапия другими препаратами неэффективна, назначается амлодипин в составе комбинированного препарата Кадует с целью снижения риска фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, а также инсульта.
Заболевание коронарных артерий. Компонент препарата амлодипин назначают с целью снижения риска необходимости выполнения реваскуляризации миокарда или госпитализации по поводу стенокардии пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Хроническая стабильная стенокардия. Компонент препарата амлодипин является препаратом первого ряда в лечении ишемии миокарда вследствие постоянной обструкции (стабильная стенокардия) и/или вазоспазма/вазоконстрикции коронарных сосудов (вариантная или стенокардия Принцметала). Препарат можно применять и в тех случаях, когда клиническая картина позволяет лишь предположить существование вазоспазма или вазоконстрикции, хотя их наличие еще точно не установлено. Кадует можно назначать в качестве средства монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными препаратами для лечения больных стенокардией, рефрактерной к нитратам, и/или адекватным дозам блокаторов ?-адренорецепторов.
Дислипидемия. Компонент препарата аторвастатин показан как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС-ЛПНП, аполипопротеина Б, ТГ с целью повышения ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIб), повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III), в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта. Для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и прочие немедикаментозные методы лечения не обеспечивают надлежащего терапевтического эффекта.
Компонент препарата аторвастатин назначают также для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющими несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте компонент препарата аторвастатин назначают с целью: снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда; возникновения инсульта; возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.
Пациентам с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:
снижения риска нефатального инфаркта миокарда;
- снижения риска фатального и нефатального инсульта;
- снижения риска процедуры реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;
- снижения риска стенокардии.
Противопоказания
известная гиперчувствительность к дигидропиридинам, амлодипину, аторвастатину или любому компоненту препарата; заболевание печени в активной фазе или повышение уровней сывороточных трансаминаз, которые втрое превышают нормальные показатели; период беременности и кормления грудью или детородный возраст при отсутствии применения адекватных средств контрацепции.
Особые указания
Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с применением амлодипина при сердечной недостаточности NYHA II и IV неишемической этиологии установлена связь приема амлодипина и увеличения случаев отека легких, несмотря на отсутствие ухудшения состояния сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
Влияние на печень. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoА-редуктазы, при лечении аторвастатином отмечают умеренное (в пределах 3-кратного повышения по сравнению с нормой) повышение уровня сывороточных трансаминаз.
Функция печени изучалась как на дорегистрацинном, так и на маркетинговом этапах в клинических исследованиях с применением аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг.
Стабильное 3-кратное повышение уровней сывороточных трансаминаз отмечали в среднем у 0,7% пациентов, принимающих аторвастатин в процессе указанных клинических исследований.
Частота этих нарушений составляла 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% при применении соответственно 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина. В общем это повышение не сопровождалось желтухой или любыми другими проявлениями или симптомами. Когда дозу аторвастатина снижали или прекращали лечение, уровни трансаминаз возвращались к начальному уровню. Большинство пациентов продолжали лечение аторвастатином без последствий.
Контроль функции печени следует осуществлять до начала лечения и периодически во время курса лечения. В случае возникновения любых проявлений или симптомов, которые свидетельствуют о нарушении функции печени, необходимо определить показатели функции печени. Пациенты, у которых в процессе лечения повысились уровни трансаминаз, должны находиться под постоянным контролем до нормализации этих показателей. При повышении уровня АлАТ и AсАT в 3 раза выше нормы рекомендовано снижение дозы или прекращение терапии комбинацией амлодипина/аторвастатина. Аторвастатин может обусловить повышение активности трансаминаз. Комбинацию амлодипина/аторвастатина следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или в анамнезе с болезнью печени.
Болезнь печени в активной фазе или непонятное повышение уровня в сыворотке крови трансаминаз является противопоказанием для назначения комбинации амлодипина/аторвастатина.
Влияние на скелетные мышцы
При лечении аторвастатином может развиться миопатия. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК в 10 раз по сравнению с нормой.
Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК.
Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда со слабостью или повышением температуры. При повышении уровня КФК или уточненного, или предполагаемого диагноза миопатии лечение комбинацией амлодипина/аторвастатина следует прекратить. Риск возникновения миопатии в период лечения препаратами этой группы повышается при сочетанном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают метаболизм цитохрома Р450 ЗА4 и/или распределение препарата в организме.
Комбинация амлодипина/аторвастатина биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3A4. Врачи, назначающие амлодипин/аторвастатин в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами, или гиполипопротеинемическими дозами никотиновой кислоты, должны взвесить вероятный положительный результат и вредные последствия и наблюдать пациентов с целью выявления появления боли и слабости мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для сво
