Форма выпуска, состав и упаковка
• пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., № 1
• Каспофунгин 50 мг
№ UA/2841/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015
• пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 70 мг фл., № 1
• Каспофунгин 70 мг
№ UA/2841/01/02 от 17.03.2010 до 17.03.2015
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.
Каспофунгина ацетат угнетает синтез b(1,3)-D-глюкана — наиболее важного компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих b(1,3)D-глюкан отствует.
Фармакологические исследования указывают, что каспофунгин проявляет активность in vitro относительно различных патогенных грибов Aspergillus и Candida sp. Стандартизированные методы исследования на чувствительность для ингибиторов синтеза b(1,3)D-глюкана не определены, и результаты определения чувствительности могут не коррелировать с клиническими выводами.
Фармакокинетика
Распределение. После однократной одночасовой в/в инфузии концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазным способом. Сразу после инфузии наступает короткая ?-фаза, за ней — ?-фаза с периодом полураспада 9–11 ч, которая является главной характеристикой профиля и выявляет четкое логарифмически-линейное поведение между 6-м и 48-м часом после введения дозы. За этот период концентрация препарата в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная ?-фаза с периодом полураспада 27 ч.
Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является распределение, нежели экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбуминами (приблизительно на 97%) при минимальном распределении на эритроциты. Результаты определения баланса масс свидетельствуют, что около 92% [3H]-метки находят в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного [3H] каспофунгина ацетата. На протяжении первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительные.
Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (через 5–20 дней после введения однократной дозы меченного [3H] каспофунгина ацетата в плазме крови отмечают низкий уровень (3–7 пикомоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина до L-747969. Дополнительное метаболизирование включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина определяются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Элиминация.
В исследованиях фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой на протяжении 27 дней собирали плазму, мочу и кал. Восстанавливалось около 75% радиоактивной метки: 41% в моче и 34% — в кале. Концентрация в плазме крови метки и каспофунгина была одинаковой на протяжении первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 27-го дня, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выделялось в неизмененном виде с мочой (около 1,4% дозы). Почечный клиренс родительского препарата был низким (около 0,1 мл/мин).
Характеристика разных групп больных
Пол. Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в первое время после введения разовой дозы 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (?65 лет) была незначительно повышена (на 28% по AUC) по сравнению с таковой у здоровых молодых людей. Возраст не является существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) после однократной дозы 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению с таковой у здоровых контрольных исследуемых. В 14-дневном исследовании по многократному введению препарата (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19–25%) на 7-й и 14-й день по сравнению с таковой же у здоровых контрольных исследуемых.
Дозировка
Суточную дозу Кансидаса вводят путем медленной в/в инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.
При эмпирической терапии в первый день вводят разовую нагрузочную дозу 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинической и микробиологической эффективности препарата. Эмпирическая терапия должна проводиться до полного разрешения нейтропении. При подтверждении грибковой инфекции больные должны получать препарат не менее 14 суток; терапию Кансидасом следует продолжать не менее 7 сут после исчезновения клинических проявлений как грибковой инфекции, так и нейтропении. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидаса позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта.
При инвазивном кандидозе в 1-й день терапии вводят разовую нагрузочную дозу 70 мг, во 2-й и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии не менее 14 суток после последнего получения гемокультуры. Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение до разрешения нейтропении.
При инвазивном аспергиллезе в 1-й день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во 2-й и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления пациента от иммуносупрессии, клинического и микробиологического эффекта от проводимой терапии.
Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидаса позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта.
При эзофагеальном и орофарингеальном кандидозе суточная доза составляет 50 мг/сут во все дни лечения.
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
Не требуется коррекции режима дозирования при назначении препарата пациентам со снижением функции почек, а также при половых и расовых различиях.
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза Кансидаса уменьшается до 35 мг/сут, но при соответствующих показаниях сохраняется нагрузочная доза 70 мг в первые сутки терапии. Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Приготовление раствора Кансидаса для в/в инфузий
Нельзя использовать растворы, содержащие декстрозу (A-D-глюкозу), т.к. в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, Кансидас нестабилен.
Кансидас не смешивается и не вводится одновременно с любыми другими лекарственными средствами, поскольку нет данных о его совместимости с другими препаратами для в/в введения.
Осмотрите готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета.
Этап 1. Приготовление первичного раствора во флаконе
Перед разведением холодный флакон с порошком необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл стерильной воды для инъекций (бактериостатической воды для инъекций, метилпарабена, пропилпарабена или бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом). Концентрация препарата в первичном растворе составит 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг).
Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешайте содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Осмотрите первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 ч при температуре ниже 25°C.
Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора
Раствор для инфузий готовят в условиях соблюдения асептики. В качестве растворителей используют стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем (стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом) емкостью 250 мл добавляют соответствующее количество подготовленного на 1 этапе первичного раствора Кансидаса (как показано в таблице 1). Если вводится суточная доза 50 мг или 35 мг, можно уменьшить объем инфузии до 100 мл.
Нельзя использовать мутный или содержащий осадок раствор.
Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать в течение 24 ч, если он хранится при комнатной температуре (ниже 25°C); в течение 48 ч при хранении в холодильнике (2-8°C).
Кансидас вводят путем медленной (≥1 ч) в/в инфузии.
Таблица 1. Приготовление конечного инфузионного раствора Кансидаса
Доза* препарата Объем первичного р-ра для добавления в емкость с растворителем для в/в инфузии Стандартное разведение(250 мл растворителя); концентрация конечного инфузионного р-ра Разведение в уменьшенном объеме (100 мл растворителя); концентрация конечного инфузионного р-ра 70 мг 10 мл 0.27 мг/мл не рекомендуется 70 мг (из 2 фл. по 50 мг)** 14 мл 0.27 мг/мл не рекомендуется 50 мг 10 мл 0.19 мг/мл 0.45 мг/мл 35 мг (из 1 флакона 70 мг) при умеренной печеночной недостаточности 5 мл 0.14 мг/мл 0.33 мг/мл 35 мг (из 1 флакона 50 мг) при умеренной печеночной недостаточности 7 мл 0.14 мг/мл 0.33 мг/мл
* - во флакон с порошком Кансидаса всегда добавляется 10.5 мл растворителя независимо от его дозы (50 мг или 70 мг).
** - при отсутствии флакона по 70 мг дозу можно приготовить из 2 флаконов по 50 мг.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось.
Лекарственное взаимодействие
исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызвал CYP 3A4-метаболизирования другого лекарственного средства. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.
Кансидаз уменьшает 12-часовую концентрацию в крови (C12ч) такролимуса (FK-506) на 26%. У больных, которые получают оба вида терапии, рекомендуется стандартно мониторировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую коррекцию его дозирования.
В двух клинических исследованиях циклоспорин (одна доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 35%. Это повышение AUC, вероятно, обусловлено снижением захвата каспофунгина печенью. Кансидаз не повышает уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечено транзиторное повышение АлАТ и АсАТ печени.
Результаты популяционного скрининга фармакокинетики свидетельствуют, что одновременное применение с Кансидазом индукторов клиренса лекарственного вещества и/или смешанных индукторов/ингибиторов может быть причиной клинически весомого снижения концентраций каспофунгина. Эти данные были получены в исследованиях на небольшом количестве больных, которые получали индукторы и/или смешанные индукторы/ингибиторы — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — до приема каспофунгина и/или одновременно с ним. Поэтому при одновременном назначении Кансидаза с эфавиренцем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаза до 70 мг после обычной нагрузочной дозы 70 мг.
Побочные действия
клинические и лабораторные нарушения, которые отмечали у больных, получавших Кансидаз (всего 989), как правило, были легкими и редко приводили к отмене лечения.
Часто ( 1/100)
Общие Лихорадка, головная боль, боль в животе, симптомы острого респираторного заболевания
Со стороны ЖКТ Тошнота, диарея, рвота
Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ, и общий и прямой билирубин)
Со стороны мочевыводящей системы Гиперкреатининемия
Со стороны системы крови Анемия (снижение гемоглобина и гематокрита)
Со стороны сердечно-сосудистой системы Тахикардия, флебит/тромбофлебит, постинфузионные венозные осложнения, приливы крови
Со стороны кожи Кожная сыпь, зуд, потливость
Были сообщения о гистаминообусловленных симптомах: кожная сыпь, гиперемия лица, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм. Во время применения Кансидаза сообщалось о случаях анафилаксии.
Постмаркетинговый опыт
Нижеприведенные побочные явления выявляли при постмаркетинговом применении:
со стороны гепатобилиарной системы — очень редкие случаи печеночной дисфункции;
со стороны сердечно-сосудистой системы — отечность и периферические отеки;
лабораторные изменения — гиперкальциемия.
Данные лабораторных исследований.
Другими отклонениями лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата, был низкий уровень альбуминов, гипокалиемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтрофилия, эритроцитурия, повышение АЧТВ, снижение общего белка сыворотки крови, протеинурия, увеличение протромбинового времени, гипонатриемия, лейкоцитурия и гипокальциемия.
Условия и сроки хранения
Хранение неоткрытых флаконов.
Лиофилизированный порошок во флаконах следует хранить при температуре 2–8 °C.
Хранение ресуспендированнго Кансидаза во флаконах.
Ресуспендированный Кансидаз можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч до приготовления р-ра для введения больному.
Хранение открытого продукта для инфузий.
Готовый для вливания больному р-р в мешке или бутылке для в/в вливаний можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч или в холодильнике при температуре 2–8 °C на протяжении 48 ч.
Показания
эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию.
Инвазивный кандидоз, в том числе кандидемия, у больных с нейтропенией или без нее.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Инвазивный аспергилез у пациентов с резистентностью или непереносимостью других видов терапии.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
Особые указания
не рекомендуется одновременное применение Кансидаза с циклоспорином. У некоторых здоровых добровольцев, которые получали по две дозы по 3 мг/кг циклоспорина с каспофунгином, отмечают транзиторное повышение АлАТ и АсАТ до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), которое исчезало после прекращения приема препарата. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечали также увеличение AUC для каспофунгина приблизительно на 35%; при этом уровень в крови циклоспорина оставался без изменений.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинического опыта применения препарата для лечения в период беременности нет. У беременных крыс, получающих токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и повышение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, которую вводили беременным самкам крыс, у плода выявляли повышение частоты распространенности аномалии — появления шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Применение препарата в период беременности возможно лишь при условии, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли этот препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, получающим Кансидаз, следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применения каспофунгина для лечения детей не изучали. Применение для лечения больных до 18 лет не рекомендуется.
Применение для лечения лиц пожилого возраста. Для больных 65 лет и старше в коррекции дозы нет необходимости.
