Форма выпуска, состав и упаковка
• р-р д/ин. 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза, № 10
• р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза, № 10
№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2012
• р-р д/ин. 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл шприц-доза, № 2
• р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 2
№ UA/7181/01/01 от 18.10.2007 до 18.10.2012
• р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 10
№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2012
КЛЕКСАН 300
• р-р д/ин. 30000 анти-Ха МЕ фл. многодоз. 3 мл
• Эноксапарин натрий 1000 анти-Ха МЕ/0,1мл
№ UA/10143/01/01 от 22.10.2009 до 22.10.2014
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, в котором разделены антитромботическое и антикоагулянтное действие стандартного гепарина, не связанные между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха активность, нежели анти-IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6. В профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). На пике активности терапевтических доз АЧТВ может быть в 1,5–2,2 раза выше контрольного времени. Эта пролонгация отображает остаточное антитромбиновое действие.
Клексан 300
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
В большом многоцентровом клиническом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST после получения фибринолитической терапии были рандомизированы на группы приема или эноксапарина в виде болюсной в/в инъекции 3000 анта-Ха МЕ с последующим неотложным п/к введением 100 анта-Ха МЕ/кг, затем п/к инъекций по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч, или для введения в/в нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорригирована по АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 ч (в 75% не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 ч (в 89,5% случаев ?36 ч). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для пациентов в возрасте ?75 откорригировали: 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции каждые 12 ч без начальной болюсной в/в инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) пациентам провели коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Не применяли дополнительных доз, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло 8 ч.
Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине, которые отмечали на протяжении 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9% в группе эноксапарина против 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% против 5%, р<0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9% против 7,5%, р=0,11).
Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, сахарный диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, вид применяемого тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками заболевания и началом лечения.
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, у которых применяли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8% против 13,9%, снижение относительного риска — 23%), так и у пациентов, у которых не применяли коронарную ангиопластику (9,7% против 11,4%, снижение относительного риска — 15%).
Частота тяжелых кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в группе эноксапарина по сравнению с 0,7% в группе гепарина).
Анализ комбинированных критериев, с помощью которых оценивали клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% против 12,8%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1% против 12,2%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по длительности анти-Ха и анти-IIа-активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных п/к введений и после однократной в/в инъекции.
Биодоступность. При п/к введении эноксапарин быстро и практически полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови отмечается в период между 3-м и 4-м часом после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет в среднем 0,18±0,04 МЕ/мл (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 МЕ/мл (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01±0,14 МЕ/мл (после 10 000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.
Болюсная в/в инъекция 3000 анта-Ха МЕ с дальнейшими п/к инъекциями по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч обеспечили Сmax уровня антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, составляющую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на 2-й день лечения.
В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и внутривидовая вариабельность низкая. После повторных п/к введений здоровым добровольцам по 4000 анта-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после приема однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо прогнозируем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения по 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном, и при минимальному уровнях анти-Ха активности, составляющем 1,2 и 0,52 анта-Ха Ме/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в стадии насыщения является предвиденным и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа активность после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха активности. Средняя максимальная анти-IIа активность достигается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции и достигает 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях в дозе 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.
Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не отмечено.
Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.
Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения T1/2 анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.
Для эноксапарина характерно монофазное выведение с T1/2 около 4 ч после одной п/к дозы и около 7 ч после повторного дозирования.
У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха-активности.
Эноксапарин и его метаболиты выделяются почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.
Почечный клиренс фрагментов, которые обладают анти-Ха активностью, составляет около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.
Группы высокого риска
Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть снижена незначительно.
Перед началом лечения низкомолекулярными гепаринами у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин).
В отдельных случаях может быть необходимо контролировать активность циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки при применении эноксапарина с лечебной целью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.
Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может приводить к высокой анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.
Дозировка
препарат применяют только у взрослых. При профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. В/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.
Эноксапарин нельзя вводить в/м!
Техника п/к введения. Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности. В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Техника в/в (болюсного) введения с применением многодозового флакона Клексан 30000 анти-Ха МЕ/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Лечение начинают с в/в болюсной инъекции, после которой сразу делают п/к инъекцию.
Многодозовый флакон используют, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.
Эта доза вводится в трубку в/в капельницы, не допускается смешивание Клексана или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после в/в болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического р-ра или р-ра глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы.
В условиях стационара многдозовый флакон можно использовать, если необходимо:
•получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой п/к инъекции, вводимую одновременно с в/в болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для п/к введения каждые 12 ч;
•получить дозу 30 МЕ/кг для в/в болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.
Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленной типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, которая идентична применяемой в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.
Продолжительность лечения. Лечение низкомолекулярными гепаринами необходимо проводить наряду с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного перевода пациента на амбулаторное лечение:
•в общей хирургии продолжительность лечения низкомолекулярными гепаринами должна составлять не менее 10 дней, если для этого пациента нет специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
•была доказана терапевтическая польза профилактического лечения с применением эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха МЕ/сут после операции на тазобедренном суставе на протяжении 4–5 нед;
•если после рекомендуемого курса лечения для больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, необходимо рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами до настоящего времени не изучалась.
При проведении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина и теоретически высокий риск развития спинальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.
Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до 75 анти-Ха МЕ/кг при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу 50–100 анти-Ха МЕ/кг.
При лечении тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует безотлагательно подтвердить при помощи соответствующих методов исследования. Коррекцию дозы для пациентов с массой тела >100 кг и 100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно ранее.
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг внутрь после применения ударной дозы 160 мг). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана
После начальной в/в болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят п/к 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее чем 15 мин, затем каждые 12 ч (для первых двух п/к введений максимум 10 000 анти-Ха МЕ).
Первую дозу эноксапарина необходимо вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифической или нет).
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: прием ацетилсалициловой кислоты необходимо начинать как можно ранее после возникновения симптомов и продолжать в дозе 75–325 мг/сут на протяжении не менее 30 дней, если не показано другое.
Пациенты, у которых проведена коронарная ангиопластика:
•если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 ч, дополнительное введение эноксапарина не требуется;
•если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 ч, необходимо ввести в/в болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов для введения рекомендуют развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. таблицу ниже).
Объемы для введения, когда разведение осуществляется для пациентов с коронарной ангиопластикой:
• Масса тела, кг 45 Необходимая доза, МЕ 1350 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 4,5
• Масса тела, кг 50 Необходимая доза, МЕ 1500 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 5
• Масса тела, кг 55 Необходимая доза, МЕ 1650 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 5,5
• Масса тела, кг 60 Необходимая доза, МЕ 1800 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 6
• Масса тела, кг 65 Необходимая доза, МЕ 1950 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 6,5
• Масса тела, кг 70 Необходимая доза, МЕ 2100 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 7
• Масса тела, кг 75 Необходимая доза, МЕ 2250 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 7,5
• Масса тела, кг 80 Необходимая доза, МЕ 2400 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 8
• Масса тела, кг 85 Необходимая доза, МЕ 2550 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 8,5
• Масса тела, кг 90 Необходимая доза, МЕ 2700 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 9
• Масса тела, кг 95 Необходимая доза, МЕ 2850 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 9,5
• Масса тела, кг 100 Необходимая доза, МЕ 3000 Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл 10
Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).
Побочные действия
геморрагические проявления, главным образом связанные
•с сопутствующими факторами риска: органическими поражениями со склонностью к кровотечению и определенными комбинациями лекарственных средств (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;
•с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
Эти побочные реакции были причиной неврологических изменений разной тяжести, в том числе длительного и необратимого паралича (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):
•с возможным образованием гематомы в месте инъекции после п/к введения. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендуемой техники инъекции и при использовании несоответствующего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают на протяжении нескольких дней и не требуют прекращения лечения.
Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:
•тип І, наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени (количество тромбоцитов >100 000/мм3), развивается на ранних этапах (до 5-го дня) и не требует прекращения лечения;
•тип ІІ, нечастые случаи тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении — гепарининдуцированной тромбоцитопении. Ее частота возникновения мало исследована (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
•Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.
•Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринов. Им может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях необходимо немедленно прекратить терапию.
•Отмечены нечастые проявления системных аллергических реакций или реакций со стороны кожи, которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.
•Как и с нефракционированными гепаринами, не исключена возможность развития остеопороза при удлинении срока лечения.
•Временное повышение уровня трансаминаз.
•Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.
•Зарегистрированы единичные случаи васкулита ввиду повышенной чувствительности кожи.
Показания
профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях умеренного или высокого риска, а также у больных терапевтического профиля, находящихся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания); профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре при гемодиализе (обычно при его длительности 4 ч и менее); лечение тромбоза глубоких вен, в том числе сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, без каких-либо серьезных клинических проявлений, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, подлежащей лечению тромболитиками или хирургическому вмешательству; лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без патологического зубца Q (в комбинации с кислотой ацетилсалициловой); лечение острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам. Тяжелая гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ, вызванная приемом нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кровотечение или склонность к кровотечению, связанному с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Органические поражения органов со склонностью к кровотечению.
Активное кровотечение клинически значимой степени.
Дети в возрасте младше 3 лет ввиду содержания в препарате бензилового спирта. Таким пациентам следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных детей грудного возраста во время введения лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, отмечено такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические нарушения, паузы при дыхании и др.).
Клексан 300 нельзя применять в терапевтических дозах при:
•внутримозговом кровоизлиянии;
•при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме частных случаев у пациентов, которые находятся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо назначать нефракционированный гепарин. Для расчетов по формуле Кокрофта необходимо знать массу тела пациента по последнему определению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
•спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае проводить у пациентов, применяющих низкомолекулярный гепарин.
Не рекомендуют применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:
•острый обширный ишемический инсульт головного мозга с или без потери сознания.
Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после возникновения эноксапарин применять нельзя.
Эффективность лечебных доз низкомолекулярного гепарина до сих пор не определена, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;
•острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных осложнений со стороны сердца);
•почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).
Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан не рекомендуют применять независимо от возраста пациента в комбинации со следующими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Обычно Клексан в профилактических дозах не рекомендуют в следующих случаях:
•больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта, (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
•в первые 24 ч после внутримозгового кровоизлияния.
Кроме того, Клексан в профилактических дозах не рекомендуют применять у пациентов в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Особые указания
хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха-активности, их эффективность определяется не только по анти-Ха-активности. Опасно заменять один режим дозирования низкомолекулярного гепарина на другой, поскольку каждый режим обоснован специфическими клиническими исследованиями. Поэтому при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.
Меры предосторожности
Риск возникновения кровотечения.
Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозирование и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может вызвать развитие кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).
Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности ввиду возрастного снижения функции почек; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В любом случае пациенты пожилого возраста и/или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.
В отдельных случаях количественное определение анти-Ха-активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.
Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении
Всегда следует предполагать возможность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении и срочно определять уровень тромбоцитов при развитии следующих тромболитических осложнений у больного, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах):
•обострение тромбоза, лечение которого проводится;
•флебит;
•эмболия легких;
•острая ишемия нижних конечностей;
•инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.
Механические протезы клапанов сердца
Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Период беременности: в клиническом исследовании при участии беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг массы тела 2 раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, которая привела к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время пострегистрационного наблюдения за применением препарата.
Поэтому у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.
Предостережения
•Кровотечение.
Как и при приеме всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии кровотечения необходимо выяснить его причину и назначить соответствующее лечение.
•Функция почек.
Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, необходимо оценить состояние функции почек, в частности у пациентов в возрасте 75 лет или старше, путем определения клиренса креатинина по последней массе тела и формуле Кокрофта:
Для мужчин: клиренс креатинина=(140—возраст)·масса тела/(0,814·креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин плазмы крови — в ммоль/л.
Для женщин эту формулу корригируют путем умножения результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.
Применение низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.
•Лабораторные показатели
•Контроль уровня тромбоцитов
Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепарининдуцированной тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже — в связи с низкомолекулярным гепарином) иммунологического происхождения — гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.
Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 ч от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.
Если в отдельных случаях (например при хирургическом вмешательстве на тазобедренном суставе, во ІІ и ІІІ триместр беременности с высоким риском) требуется продолжительное лечение, то на протяжении первого месяца лечения (период самого высокого риска) уровень тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует предположить наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении, если уровень тромбоцитов 3 и/или если между двумя последовательными определениями отмечают снижение уровня тромбоцитов на 30–50%. Вообще гепарининдуцированная тромбоцитопения развивается через 5–21 день после начала лечения гепарином (в большинстве случаев возникает через 10 дней).
Однако у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Поэтому необходимо систематически выявлять больных с таким анамнезом, детально опрашивая их перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться на протяжении нескольких лет или даже на протяжении неограниченного времени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Во всех случаях гепарининдуцированная тромбоцитопения является критическим состоянием и требует консультации специалиста.
Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30–50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровн
