Форма выпуска, состав и упаковка
• др. комби-уп., № 21
• 1 календарная упаковка содержит 11 драже белого цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата, и 10 драже розового цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата; 1 или 3 календарные упаковки по 21 драже.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25 000, тальк, магния стеарат, сахароза, поливидон 700 000, макрогол 6000, кальция карбонат, воск монтангликолиевый, глицерин 85%, титана диоксид, железа оксид (пигмент желтый), железа оксид (пигмент красный).
№ UA/4856/01/01 от 26.07.2006 до 23.01.2011
Фармакологическое действие
Климен относится к комбинированным двухфазным эстроген-гестагенным гормональным препаратам, предназначенным для профилактики и лечения осложнений климактерического периода и эстрогенной недостаточности. Препарат содержит эстроген — эстрадиола валерат, являющийся пролекарством природного 17 ?-эстрадиола человека и ципротерона ацетат — синтетическое производное гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.
Состав и циклическая схема применения препарата, включающего прием только эстрогена в течение 11 дней и эстроген-прогестагенной комбинации на протяжении 10 дней с дальнейшим 7-дневным перерывом в терапии, обусловливает у женщины с неудаленной маткой восстановление менструального цикла (при условии регулярного приема препарата).
Во время приема Климена овуляция не угнетается, но оказывается существенное влияние на эндогенную выработку гормонов. Благодаря тому, что Климен — препарат для циклической терапии, его можно применять молодым пациенткам для установления и регулирования цикла, а также женщинам в перименопаузальный период для лечения нерегулярных кровотечений.
С началом климактерического периода снижение, а потом и прекращение синтеза эстрогенов в яичниках может приводить к нарушению терморегуляции. Это способствует появлению приливов жара, сочетающихся с нарушениями сна и усиленным потоотделением. Появляются признаки инволюции кожи и слизистых оболочек (особенно в области половых органов). Менее специфичны, но часто отмечают как составляющие климактерического синдрома, такие симптомы: жалобы на стенокардию, ощущение сильного сердцебиения, раздражительность, нервозность, упадок сил и снижение способности к сосредоточению, забывчивость, потеря либидо, боль в суставах и мышцах. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) сводит к минимуму большинство из этих симптомов, обусловленных дефицитом эстрадиола у женщин в климактерический период.
ЗГТ препаратом Климен снижает резорбцию костной массы, задерживает или останавливает процесс ее потери, который отмечают в постменопаузальный период. Доказано, что длительная ЗГТ снижает риск переломов дистальных костей у женщин в постменопаузальный период. В случае прекращения приема ЗГТ костная масса уменьшается со скоростью, присущей началу постменопаузального периода. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже и на ее плотность, чем задерживает процесс образования морщин.
Кроме того, антиандрогенные свойства ципротерона ацетата обусловливают положительное влияние Климена на андрогензависимые осложнения (например акне, себорею, андрогенетическую алопецию).
ЗГТ с применением Климена меняет липидный профиль. Препарат снижает уровень общего ХС и ХС ЛПНП и может повышать уровни ХС ЛПВП и ТГ. Благодаря отсутствию у ципротерона ацетата андрогенных свойств он не противодействует метаболическим эффектам эстрогена. Выявлено, что эти положительные эффекты особенно выражены у женщин со значительными изменениями в сторону атерогенных липопротеинов.
Дополнительное включение прогестагена в режим заместительной терапии эстрогенами по крайней мере на 10 дней в каждом цикле снижает риск гиперплазии эндометрия и соответственно риск развития аденокарциномы. Включение прогестагенов в заместительную терапию эстрогенами не влияет на эффективность эстрогенов.
Базируясь на данных исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов из медроксипрогестерона ацетата, предполагается, что заболеваемость раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследованиях при монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения этого риска не отмечали.
Эстрадиола валерат
Эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. Стероидный эстер расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту во время адсорбции и первого прохождения через печень.
Одновременно эстрадиол проходит дальнейший путь метаболизма — до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола является биодоступными после перорального приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.
Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, составляющая 30 пкг/мл, достигается на протяжении 4–9 ч после приема драже. Эстрадиол связывается с альбуминами и глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ). Несвязанная часть эстрадиола в сыворотке крови составляет около 1–1,5%, а 30–40% связано с ГСПГ.
Метаболизм экзогенно введенного эстрадиола валерата происходит тем же путем, что и эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, а также вне ее (например в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях).
Метаболиты эстрадиола выводятся из организма в основном в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
Уровни эстрадиола в сыворотке крови в 2 раза выше после многократного приема, чем после употребления одноразовой дозы. После окончания приема Климена уровни эстрадиола и эстрона, отмечающиеся в начале лечения, восстанавливаются уже на протяжении следующих 2–3 дней.
Ципротерона ацетат
После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его абсолютная биодоступность составляет около 88% принятой дозы.
После однократного приема 1 мг максимальная концентрация ципротерона ацетата в плазме крови (около 8 нг/мл) достигается приблизительно через 1–2 ч. В дальнейшем концентрация препарата в плазме снижается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 ч и 2,3 дня.
Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы крови. Приблизительно 3,5–4% общей концентрации гормона остается в несвязанном состоянии.
Пути метаболизма ципротерона ацетата различные, включая гидроксилирование и конъюгацию.
Основной метаболит в плазме крови — 15?-гидроксипроизводное.
Общая скорость клиренса ципротерона ацетата из плазмы крови составляет 3,6 мл/мин/кг.
Период полувыведения метаболитов из плазмы крови —1,7 дня.
Учитывая длинный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляцию в сыворотке крови можно отмечать на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.
Данные доклинических исследований
Эстрадиола валерат
Профиль токсичности эстрадиола валерата хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих информацию относительно безопасности эстрадиола валерата, указанных в разделах инструкции для медицинского применения препарата.
Ципротерона ацетат
Системная токсичность
Данные стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении ципротерона ацетата не указывают на существование специфического риска для людей.
Генотоксичность и канцерогенность
Признанные тесты на генотоксичность ципротерона ацетата вначале были отрицательными. Однако результаты дальнейших испытаний указывают, что ципротерона ацетат имеет способность к образованию аддуктов с ДНК, что приводит к повышению репарации ДНК в клетках печени.
В данное время клинический опыт и результаты проведенных эпидемиологических исследований не дают оснований допускать повышения частоты развития опухолей печени у людей. Результаты исследований канцерогенности ципротерона ацетата, проводившиеся на грызунах, не указывают на существование какого-либо специфического канцерогенного действия. Тем не менее половые стероиды могут содействовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Эмбриотоксичность/тератогенность
Прием ципротерона ацетата в высоких дозах в гормоночувствительной фазе дифференцирования половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола.
Наблюдение за новорожденными мальчиками, которые внутриутробно испытали действие ципротерона ацетата, не выявили у них развития каких-либо женских половых признаков. Тем не менее прием Климена противопоказан во время беременности.
По существующим данным нет противопоказаний относительно применения препарата Климен у людей при строгом соблюдении инструкций по его применению и рекомендованных доз.
Дозировка
в случае сохранения у пациентки менструаций, лечение нужно начинать на 5-й день менструального цикла (1-й день менструации соответствует 1-му дню цикла).
В случае, если менструация наступает очень редко, при аменорее или в постменопаузальный период, прием драже Климен можно начинать в любое время при условии исключения беременности.
Дозы. По одному драже белого цвета принимают ежедневно в течение первых 11 дней, затем — по одному розовому драже ежедневно в течение последующих 10 дней. После 21-го дня приема препарата Климен предусмотрен 7-дневный перерыв в лечении.
Прием драже. Каждая упаковка рассчитана на 21 день лечения. Через 7 дней после приема последнего драже из предыдущей упаковки (в тот самый день недели, что и для предыдущей упаковки), начинают принимать драже из новой упаковки.
Принимать драже нужно не разжевывая с небольшим количеством жидкости. Желательно придерживаться выбранного времени суток.
Пропущенные драже. Пропущенное драже нужно принять как можно скорее. Если опоздание в приеме драже составляет более 24 ч, дополнительное драже принимать не следует. При пропуске нескольких драже может начаться кровотечение.
Менструальноподобное кровотечение обычно наступает во время 7-дневного перерыва в лечении, в течение нескольких дней после приема последнего драже.
Передозировка
результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на существование риска острых побочных эффектов даже при случайном приеме дозы, в несколько раз превышавшей терапевтическую.
Лекарственное взаимодействие
лечение препаратами, влияющими на активность ферментов печени (например некоторые противосудорожные и противомикробные средства), в течение длительного периода может повысить клиренс половых гормонов и снизить клиническую эффективность препаратов ЗГТ.
Такие свойства индуцировать ферменты печени выявлены у гидантинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Наличие таких же свойств можно ожидать для окскарбазепина, топирамата, фельбамата и гризеофульвина. Максимальную индукцию ферментов обычно отмечают не ранее чем за 2–3 нед, но может сохраняться еще на протяжении 4 нед после прекращения приема препарата.
В единичных случаях во время сопутствующего приема некоторых видов антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) отмечали снижение уровня эстрадиола.
Вещества, в значительной мере склонные к образованию конъюгатов (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции.
В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе.
Взаимодействие с алкоголем: чрезмерное употребление алкоголя во время терапии ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.
Влияние на результаты лабораторных исследований: прием половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.
Побочные действия
Чувство напряженности в молочных железах, дискомфорт в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), изменение массы тела, тошнота, изменение либидо (полового влечения). Редко — головная боль, снижение настроения. Возможно появление мажущих менструальноподобных кровотчений.
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 30 °С.
Показания
ЗГТ при климактерических симптомах, признаках инволюции кожи и урогенитального тракта, депрессивных состояниях в климактерический период, симптомах гормонодефицита, обусловленных естественной менопаузой или гипогонадизмом, кастрацией или первичной недостаточностью функции яичников у женщин с неудаленной маткой.
Профилактика постменопаузального остеопороза.
Регулирование менструального цикла.
Лечение первичной и вторичной аменореи.
Противопоказания
ЗГТ не должна начинаться ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает при проведении ЗГТ, применение препарата следует немедленно прекратить:
• период беременности и кормления грудью;
• вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;
• диагностированный рак молочной железы или подозрение на него;
• выявленные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, являющиеся зависимыми от половых стероидов, или при подозрении на их наличие;
• диагностированные опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) или их наличие в анамнезе;
• тяжелые заболевания печени;
• артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например инфаркт миокарда, инсульт).
обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в настоящее время или сведения о таких заболеваниях в анамнезе.
• тяжелая форма гипертриглицеридемии;
• сведения о повышенной чувствительности к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
Особые указания
Применение препарата рекомендуется только по назначению врача, после тщательного общемедицинского и гинекологического обследования, подтверждения отсутствия беременности и нарушений системы свертывания крови.
При назначении препарата женщинам в возрасте, с генетической предрасположенностью, тяжелым ожирением следует взвесить соотношение риска и пользы от терапии.
Препарат не является средством контрацепции и не предназначен для применения с целью предупреждения беременности. В случае необходимости контрацепции, женщине следует рекомендовать применение негормональных препаратов. При подозрении наличия беременности, прием препарата следует приостановить до момента подтверждения ее отсутствия.
На фоне заменительной гормональной терапии возрастает вероятность развития венозной тромбоэмболии, особенно у пациенток с факторами риска. В период продолжительной иммобилизации или при обширных травмах рекомендуется временно прекратить прием драже.
В случае появления признаков тромботических нарушений применение Климена следует отменить. Длительная эстрогенная монотерапия повышает риск развития карциномы или гиперплазии эндометрия, присутствие гестагенов – снижает вероятность рака и гиперплазии эндометрия.
Относительный риск развития рака молочной железы возрастает у женщин, принимающих препарат в течение нескольких лет. Гормональная терапия повышает плотность молочных желез при маммографическом исследовании, в некоторых случаях это может помешать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.
На фоне применения половых стероидов, в редких случаях имеют место доброкачественные или злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях – с внутрибрюшным кровотечением. При увеличенной печени, болях в верхней части живота или диагностированных симптомах внутрибрюшного кровотечения следует учитывать возможность опухоли печени.
Эстрогены потенцируют литогенность желчи, у предрасположенных женщин это ведет к развитию желчнокаменной болезни на фоне приема драже. При появлении очень сильных, частых головных болей или мигренеподобных состояний необходимо прекратить лечение и убедиться, что они не являются симптомами тромботического инсульта головного мозга.
Применение гормональных препаратов может вызывать незначительное повышение артериального давления, которое не имеет клинических последствий. При развитии устойчивой артериальной гипертензии прием препарата следует отменить.
Заместительную гормональную терапию у пациенток с нарушенной функцией печени следует проводить под регулярным наблюдением врача и проведением периодических исследований функции печени. В случае ухудшения лабораторных показателей или рецидива холестатического зуда или желтухи, впервые наблюдавшихся во время беременности или предыдущей гормональной терапии, применение Климена следует прекратить.
У пациенток с умеренно-повышенным содержанием триглицеридов прием драже способствует росту их уровня в крови и риску развития острого панкреатита. Применение гормонального средства может вызывать маточные кровотечения, при увеличении их частоты и обильности необходимо провести исследование эндометрия.
При отсутствии нормализации менструальных циклов при лечении их нерегулярности, необходимо провести дополнительные обследования пациентки. В случае рецидива эндометриоза, при увеличении миомы матки под действием эстрогенов их применение следует прекратить.
Лечение следует начинать после исключения наличия пролактиномы. Хлоазма чаще наблюдается у пациенток с указанием в анамнезе на данное заболевание. Склонным к ее развитию женщинам следует в период приема драже избегать длительного ультрафиолетового излучения.
При возникновении или усугублении на фоне терапии доброкачественной опухоли молочной железы, эпилепсии, бронхиальной астмы, порфирии, мигрени, системной красной волчанки, отосклероза, малой хореи применение гормональных препаратов должно проходить под наблюдением лечащего врача.
Прием Климена может оказывать влияние на результаты лабораторных исследований – показателей углеводного обмена, фибринолиза, коагуляции, биохимических показателей функции надпочечников, почек, печени, щитовидной железы, уровня содержания в плазме крови транспортных белков.
Препарат не оказывает влияние на способность пациентки к управлению автотранспортными средствами и механизмами.
