Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/о 80 мг + 12,5 мг, № 14, № 28
- Валсартан 80 мг
- Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/8688/01/01 от 31.07.2008 до 31.07.2013
- табл. п/о 160 мг + 12,5 мг, № 14, № 28
- Валсартан 160 мг
- Гидрохлоротиазид 12,5 мг
№ UA/8688/01/02 от 31.07.2008 до 31.07.2013
- табл. п/о 160 мг + 25 мг, № 14, № 28
- Валсартан 160 мг
- Гидрохлоротиазид 25 мг
Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).
Таблетка 160/12,5 мг не содержит оксид железа желтый (Е172); таблетка 160/25 мг содержит дополнительно оксид железа черный (Е172).
№ UA/8688/01/03 от 31.07.2008 до 31.07.2013
Фармакологическое действие
активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой вазопрессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для перорального приема. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не отмечается побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р?0,05) ниже у больных, принимавших валсартан, чем у больных, принимавших ингибитор АПФ (2,6 и 7,9% соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0% случаев, в то время как в группе больных, получавших терапию ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р?0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном пациентов с АГ отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса.
После перорального назначения однократной дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется 24 ч.
При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при длительной терапии. При сочетанном применении с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы и где происходит подавление транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия отмечается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.
Валсартан. После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина биодоступности составляет 23%.
Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2??1 ч и t1/2? около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Валсартан в значительной степени (94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч) плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 70% принятой дозы. С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, начиная примерно с 8 ч после приема препарата, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax — около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы составляет 6–15 ч.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
При пероральном приеме биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80%. Выводится с мочой: 95% дозы в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата — 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим.
Валсартан/гидрохлоротиазид. При сочетанном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, превышающей эффект каждого компонента в отдельности и эффект плацебо.
Пациенты пожилого возраста. Действие валсартана более выраженное, чем у больных молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентамс клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекции дозы не требуется. В настоящее время нет данных о применении Ко-Диована у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.
Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. Системное воздействие валсартана у больных со слабовыраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев (по результатам фармакокинетических исследований). В настоящее время нет данных по применению валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.
Дозировка
рекомендуемая доза Ко-Диована — по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно. При клинической необходимости могут применяться таблетки, содержащие 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или таблетки, содержащие 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида.
При необходимости могут быть применены таблетки, содержащие 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2–4 нед лечения.
Больным со слабовыраженными или умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется. Также не требуется изменять дозу препарата у больных со слабовыраженной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза без сопутствующих явлений холестаза.
Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей пока не установлены.
Передозировка
может обусловить выраженную гипотензию, что в свою очередь может стать причиной потери сознания, сердечной недостаточности и/или шока. Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При гипотензии обычным методом терапии является в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида. Валсартан невозможно вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы крови. В то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.
Лекарственное взаимодействие
возможно усиление антигипертензивного эффекта при сочетанном применении с другими антигипертензивными препаратами.
Одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарина), требует соблюдения мер предосторожности и, в частности, частого определения концентрации калия в крови.
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений. Опыт сочетанного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке крови.
Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Поскольку в состав Ко-Диована входит тиазидный диуретик, потенциально возможны следующие лекарственные взаимодействия.
Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Возможно снижение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента Ко-Диована при одновременном применении с НПВП (например с производными салициловой кислоты, индометацином). Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию ОПН.
Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, бензилпенициллина и производных салициловой кислоты. Тиазидные диуретики могут вызвать такие побочные эффекты, как гипокалиемия или гипомагниемия, которые в свою очередь повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.
Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального гипогликемизирующего препарата.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков может привести к следующим явлениям: повысить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; повысить риск развития побочных эффектов амантадина; повысить гипергликемическое действие диазоксида; уменьшить выделение почками цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Повышение биодоступности тиазидного диуретика отмечается при одновременном назначении холиноблокаторов (например атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением опорожнения желудка.
Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидного диуретика и метилдопы.
Колестирамин снижает всасывание тиазидных диуретиков.
При сочетанном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке крови.
Одновременное назначение циклоспорина может повышать риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.
Побочные действия
нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и преходящий характер.
С частотой ?1% наблюдались такие нежелательные явления, как головная боль, головокружение, назофарингит (включая фарингит и ринит), чувство усталости, инфекции верхних отделов дыхательных путей, кашель, диарея, артралгия, боль в спине.
С частотой ?1% наблюдались такие нежелательные явления, как боль в животе, беспокойство, артралгия, артрит, астения, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, импотенция, гастроэнтерит, повышенное потоотделение, гипоэстезия, гипокалиемия, гипотония, грипп, бессонница, судороги мышц, растяжения мышц, тошнота, заложенность носа, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в ногах, учащенное сердцебиение, парестезия, глоточно-гортанная боль, поллакиурия, повышение температуры, синусит, сонливость, растяжения связок, тахикардия, шум в ушах, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Не известно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией. Данные постмаркетинговых исследований продемонстрировали очень редкие случаи ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакций гиперчувствительности/аллергии, включая сывороточную болезнь и васкулиты.
Сообщалось об очень редких случаях нарушения функции почек и миалгии; о нескольких случаях отека легких с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, вызванных применением гидрохлоротиазида. Некардиогенный отек легких может быть иммунологически опосредован редкой идиосинкразической реакцией на гидрохлоротиазид.
Лабораторные показатели. У 3,7% больных, принимавших Ко-Диован, концентрация калия в сыворотке крови снизилась более чем на 20% (снижение этого показателя в группе пациентов, принимавших плацебо, составило 3,1%).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня креатинина и азота мочевины крови (BUN) наблюдалось в 1,9 и 14,7% случаев соответственно у пациентов, принимавших Ко-Диован, и в 0,4 и 6,3% случаев соответственно у пациентов, принимавших плацебо.
Нейтропения наблюдалась у 0,1% пациентов, принимавших Ко-Диован, по сравнению с 0,4% пациентов, принимавших плацебо.
Валсартан. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях монотерапии валсартаном, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом, отмечали с частотой 1% — артралгия; с частотой ?1% — снижение либидо, ОПН, редкие повышения показателей функции печени.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих входящую в состав Ко-Диована. При монотерапии тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, возможны следующие побочные эффекты: расстройства водно-электролитного баланса и нарушения метаболических процессов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Прочие: часто — крапивница и другие виды сыпи, потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота, постуральная гипотензия, выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, применении средств для наркоза или седативных средств, импотенция; редко — фотосенсибилизация, нарушения функции ЖКТ, запор, диарея, холестаз или желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, расстройства сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения; тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы, в том числе пневмония и отек легких.
Условия и сроки хранения
в сухом месте при температуре до 30 °С.
Показания
лечение АГ. Ко-Диован показан для терапии тем больным с АГ, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов Ко-Диована. Период беременности и кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз. Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин). Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.
Особые указания
Изменения баланса электролитов сыворотки крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ко-Диована с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарином). Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.
При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.
Дефицит в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Ко-Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Поэтому до начала лечения Ко-Диованом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК. В случае развития гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После стабилизации АД лечение Ко-Диованом может быть продолжено.
Стеноз почечной артерии. Безопасность применения Ко-Диована у больных с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не установлена.
Нарушение функции почек. Больным с нарушением функции почек, когда клиренс креатинина составляет 30 мл/мин, не требуется коррекции дозы препарата.
Нарушение функции печени. Не требуется изменения дозы Ко-Диована у больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя рекомендуется соблюдать осторожность. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида.
Системная красная волчанка. Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Беременность и кормление грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что действие ингибиторов АПФ на матку в случае их назначения в период беременности во II и III триместр приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Введение тиазидного диуретика в полость матки приводило к развитию тромбоцитопении у плода или в неонатальный период, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Были сообщения о самопроизвольном аборте, маловодии и почечной дисфункции у новорожденных, когда беременные случайно приняли валсартан. Поэтому Ко-Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности и кормления грудью. Если беременность выявлена в период лечения Ко-Диованом, препарат следует отменить как можно скорее. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. Поэтому не рекомендуется применять Ко-Диован в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей не установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при назначении других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
