Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 5, № 10, № 30, № 100
• Ривароксабан 10 мг
№ UA/9201/01/01 от 12.12.2008 до 12.12.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблется от 13 до 25 с.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан влияет на активность антифактора Ха, хотя стандарты для калибрования отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Клиническая программа разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было изучено более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводили полное протезирование тазобедренного сустава, и 2531 пациент, которому проводили полное протезирование коленного сустава).
Проводилось сравнение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки, который пациенты начинали получать не ранее чем через 6 ч после операции, с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.
Во всех трех исследованиях 3-й фазы (см. таблицу) ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширной ВТЭ (любых венографически выявленных или симптоматических случаев ТГВ, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений ВТЭ (проксимального ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ), которые были заданными первичными и крупными вторичными конечными точками эффективности. Более того, во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ) в группе лечения ривароксабаном была ниже, чем в группе лечения эноксапарином.
Анализ объединенных результатов исследований 3-й фазы подтвердил полученные в индивидуальных исследованиях данные, которые показали большее снижение частоты всех ВТЭ, больших ВТЭ и симптоматических ВТЭ в группе лечения ривароксабаном 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с группой лечения эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80–100%.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
Прием таблетки ривароксабана 10 мг во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет 30–40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95%) связана с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно равны применяемой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, ориентировочно в основном с помощью активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков — переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у пациентов пожилого возраста.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные расхождения фармакокинетики не выявлены.
Слишком малая или большая масса тела (120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет <25%).
Детский возраст. Данные относительно этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические особенности. Клинически релевантные расхождения фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, азиатской этнической принадлежностей не наблюдались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у субъектов, которые были разделены на категории согласно классификации Чайлд-Пью, по стандартной процедуре в клинической разработке. Первоочередная цель классификации Чайлд-Пью состоит в оценке прогноза хронического заболевания печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым назначены антикоагулянты, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез нормальных факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект охватывается только одним из 5 клинических/биохимических определений, входящих в систему классификации Чайлд-Пью, риск кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать с данной схемой классификации. Учитывая это, решение о лечении пациентов антикоагулянтами нужно принимать независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, что служит причиной клинически релевантного риска кровотечения.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана только незначительно отличалась от соответствующих (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного снижения клиренса лекарственного вещества. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (расхождение в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также (в 2,1 раза) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой фармакокинетической и фармакодинамической зависимости между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек (определялось соответственно клиренсу креатинина — КК).
У лиц с легким (КК <80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК <50–30 мл/мин) или тяжелым (КК <30–15 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4; 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было в 1,5; 1,9 и 2,0 раза соответственно больше по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с КК Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК
Дозировка
с целью профилактики ВТЭ при обширных ортопедических вмешательствах рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Длительность лечения определяется типом ортопедического вмешательства. После вмешательства по поводу замещения тазобедренного сустава лечение следует продолжать в течение 5 нед. После замещения коленного сустава прием препарата следует продолжать в течение 2 нед.
Способ и периодичность применения
Принимать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после операции, при условии эффективного гемостаза.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.
Передозировка
передозировка ривароксабана может привести к возникновению геморрагических осложнений, обусловленных его фармакодинамическими свойствами.
Специфического антидота нет. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана может использоваться активированный уголь. Применение активированного угля в период до 8 ч после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, можно ожидать, что ривароксабан не выводиться из организма путем диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть проведены следующие мероприятия: отложить назначение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации (период полувыведения ривароксабана составляет около 5–13 ч); провести надлежащее симптоматическое лечение (например необходимо рассмотреть механическую компрессию в случае сильного кровотечения, при необходимости обеспечить хирургическое вмешательство, проводить восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови).
Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один из приведенных ниже прокоагулянтов:
• концентрат активированного протромбинового комплекса;
• концентрат протромбинового комплекса;
• рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана отсутствует.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системных гемостатических препаратов (например дезмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствуют.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется в основном с помощью метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp/BCRP.
Ингибирование изоферментов цитохрома
Ривароксабан не подавляет изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Индукция изоферментов цитохрома
Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Соединения, которые влияют на фармакокинетику ривароксабана
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить системное влияние препарата.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Сочетанное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,6-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и средней интенсивности ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное повышение Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически нерелеватным.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Взаимодействие с пищей: ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать во время приема пищи или отдельно.
Влияние на лабораторные тесты: влияние на показатели свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-Test) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.
Побочные действия
безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (полное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней. Побочные реакции классифицированы по частоте и по органам и системам, их необходимо оценивать с учетом хирургической ситуации.
Классификация на основании частоты побочных реакций предусматривала следующие категории:
• распространенные — <1%–<10% или ?1/100–<1/10;
• нераспространенные — <0,1%–<1% или <1/1000–<1/100;
• малораспространенные — <0,01%–<0,1% или <1/10 000–<1/1000;
• редкие — <0,01% или <1/10 000.
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Ниже приведены побочные реакции, возникшие в период лечения у пациентов и зарегистрированные исследователями в трех исследованиях 3-й фазы, классифицированные по органами и системам (Meddra) и по частоте.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: распространенные (<1%–<10%) — анемия; нераспространенные (<0,1%–<1%) — тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространенные (<1%–<10%) — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны); нераспространенные (<0,1%–<1%) — тахикардия, гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны ЖКТ: распространенные (<1%–<10%) — тошнота; нераспространенные (<0,1%–<1%) — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота.
Системные нарушения и состояния, связанные с местом применения препарата: нераспространенные (<0,1%–<1%) — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка
Гепатобилиарные нарушения: малораспространенные (?0,01%–<0,1%) — нарушение функции печени.
Нарушения со стороны иммунной системы: малораспространенные (<0,01%–<0,1%) — аллергический дерматит.
Со стороны нервной системы: нераспространенные (<0,1%–<1%) — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные (<0,1%–<1%) — боль в конечностях.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нераспространенные (<0,1%–<1%) — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже, крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нераспространенные (<0,1%–<1%) — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Данные лабораторных исследований: распространенные (<1%–<10%) — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня АлАТ и АсАТ; нераспространенные (<0,1%–<1%) — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; малораспространенные (<0,01%–<0,1%) — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).
Условия и сроки хранения
при температуре не выше 30 °С.
Показания
профилактика ВТЭ у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ривароксабану или любым компонентам препарата;
клинически значимое активное кровотечение (например внутричерепное, желудочно-кишечное);
- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей клинически релевантный - риск кровотечения;
- период беременности.
Особые указания
пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК — 30–49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью (КК <30–15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Хирургические вмешательства при переломах бедра
Ривароксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство при переломах бедра.
Риск кровотечения
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе если имеются:
- врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям;
- неконтролируемая АГ тяжелой степени;
- пептическая язва ЖКТ в стадии обострения;
- недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ;
- сосудистая ретинопатия;
- недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
- интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология;
- недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозгу) или - офтальмологическое вмешательство.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия
При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск развития осложнений.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологической симптоматики необходимо проведение срочной диагностики и соответствующей терапии.
Врачу следует сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или которые готовятся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана.
Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Женщины репродуктивного возраста
Данные о применении ривароксабана при лечении женщин в период беременности отсутствуют.
В экспериментах на крысах и кроликах показана выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма и изменения плаценты, связанные с фармакологическим действием препарата (например геморрагические осложнение в виде кровоизлияний). Первичный тератогенный эффект препарата не выявлен. Данные, полученные при исследованиях, проведенных на экспериментальных животных, показали, что ривароксабан проникает через плаценту. В связи с этим женщинам в период беременности ривароксабан противопоказан.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В исследованиях на крысах установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком.
Принимая это во внимание, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.
Клинические данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сообщения о влиянии ривароксабана на способность управлять транспортными средствам или работать с другими механизмами отсутствуют.
