Форма выпуска, состав и упаковка
- табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 80 мг, № 14, № 28
- Амлодипина безилат 5 мг
- Валсартан 80 мг
№ UA/8102/01/01 от 04.04.2008 до 04.04.2013
- табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг, № 14, № 28
- Амлодипина безилат 5 мг
- Валсартан 160 мг
№ UA/8102/01/02 от 04.04.2008 до 04.04.2013
- табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 160 мг, № 14, № 28
- Амлодипина безилат 10 мг
- Валсартан 160 мг
№ UA/8102/01/03 от 04.04.2008 до 04.04.2013
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтическая доза амлодипина приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также к улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Изучение гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления (dP/dt) в левом желудочке. По результатам исследований, проведенных на животных и людях, амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при сочетанном введении с блокаторами ?-адренорецепторов, а также не влиял на функцию AV-узла или передсердно-желудочковую проводимость.
В клинических исследованиях у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией не было выявлено изменений показателей ЭКГ при применении амлодипина в комбинации с блокаторами ?-адренорецепторов.
Применение амлодипина оказывало положительный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографическим исследованием.
Валсартан — (INN valsartanum — вальзартан)
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначен для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT1, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT1-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р?0,05) у пациентов, получающих валсартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которым ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это побочное действие было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19%, в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5% случаев (р?0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы валсартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект был достигнут у пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ или блокаторы ?-адренорецепторов.
Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин
Более 1400 пациентов с гипертензией применяли препарат Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект однократной дозы препарата длился около 24 ч.
Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с АГ и диастолическим АД в пределах ?95 и ?110 мм рт. ст. В первой стадии исследования (исходное АД 153/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 5/80 мг, 5/160 мг и 5/320 мг снижал АД на 20–23/14–16 мм рт. ст. по сравнению с 7/7 мм рт. ст. для плацебо. Во второй стадии исследования (исходное АД 157/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал АД на 28/18–19 мм рт. ст. по сравнению с 13/9 мм рт. ст. для плацебо.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД ?90 мм рт. ст. в конце испытания) у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг валсартана. Одновременное назначение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД 90 мм рт. ст. в конце испытания) у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное назначение 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявших только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим АД в пределах ?110 и ?120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования Эксфоржа от 5/160 мг до 10/160 мг позволяла снижать постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5 мг до 20/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся 1 года.
Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
Пациентам, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении периферических отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
После приема внутрь в терапевтической дозе максимум концентрации амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%.
Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с периодом полувыведения около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.
Валсартан
После приема внутрь максимум концентрации валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Биодоступность препарата в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения ? ?1 ч и ? около 9 ч). Пища снижает экспозицию AUC валсартана приблизительно на 40%, а максимальную концентрацию в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточными альбуминами.
Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (?10% валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (приблизительно 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения Эксфоржа максимум концентрации в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 ч и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек существенным образом не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушением функции почек различной степени. Поэтому пациенты со слабым и умеренным нарушением функции почек принимают обычную начальную дозу.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.
Дозировка
пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или валсартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки; рекомендуется принимать препарат, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Эксфоржа 5/80 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 5/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 160 мг по содержанию валсартана).
Передозировка
в настоящее время отсутствует опыт по изучению передозировки Эксфоржа. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть использованы сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний для их применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата.
Лекарственное взаимодействие
Амлодипин
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: тиазидные диуретики, блокаторы ?-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, сильденафил, антациды, циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в крови (гепарин и др.), требует осторожности. Следует обеспечить регулярный контроль уровня содержания калия в сыворотке крови.
Побочные действия
Прием препарата Эксфорж может сопровождаться:
- назофарингитом;
- запором;
- гриппоподобными состояниями;
- кашлем;
- экзантемой;
- головной болью;
- парестезиями;
- головокружением;
- эритемой;
- эпигастральной болью;
- болью в глотке;
- гипергидрозом;
- мышечными спазмами;
- нарушениями зрения;
- сонливостью;
- тошнотой;
- тахикардией;
- зудом;
- пастозностью лица;
- гипергликемией;
- гиперплазией слизистой десен;
- артралгией;
- мультиформной эритемой;
- сухостью во рту;
- шумом в ушах;
- гастритом;
- болью в гортани;
- ортостатическим головокружением;
- тревожностью;
- полиурией;
- ангионевротическим отеком;
- кожной сыпью;
- ортостатической гипотензией;
- синкопальным состоянием;
- панкреатитом;
- диареей;
- приливами;
- отечностью суставов;
- васкулитом;
- эректильной дисфункцией;
- гепатитом;
- чувством тяжести;
- гинекомастией;
- болями в спине;
- ринитом;
- крапивницей;
- тромбоцитопенией;
- алопецией;
- периферическими отеками;
- одышкой;
- лейкопенией;
- астеническими состояниями;
- поллакурией;
- усилением стенокардии;
- отеком легких;
- лабильностью настроения;
- нарушениями ритма;
- бессонницей;
- синуситом;
- повышением уровня креатинина;
- нейтропенией;
- периферической невропатией;
- анафилаксией.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °C.
Показания
эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или любым компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью.
Особые указания
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной АГ выявляли чрезмерную гипотензию. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих диуретики в высоких дозах) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Следует провести коррекцию этого состояния до применения препарата Эксфорж и проводить тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра.
Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов ?-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором ?-адренорецепторов и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов ?-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы следует снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Эксфоржа у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями со стороны желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции почек нет необходимости корригировать дозу препарата Эксфорж. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ?10 мл/мин) данные относительно применения препарата отсутствуют, поэтому рекомендуется с осторожностью назначать препарат данной категории больных.
Стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана, или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, не исключается риск для плода.
Сообщалось о том, что применение ингибиторов АПФ, специфического класса препаратов, действующих на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, во ІІ и ІІІ триместр беременности может обусловить поражение и гибель плода. Кроме того, на основании имеющихся ретроспективных данных применение ингибиторов АПФ в ІІІ триместр беременности связывают с потенциальным риском развития врожденных дефектов плода. Сообщалось о спонтанных выкидышах, маловодии и нарушении функции почек у новорожденных, если женщина в период беременности непреднамеренно принимала валсартан. Как и любой препарат, который прямо влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Эксфорж не применяют в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врач, назначающий любой препарат, действующий на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, должен предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске приема этих препаратов для будущего ребенка. Если в процессе терапии наступила беременность, прием Эксфоржа необходимо немедленно прекратить.
Не известно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Исследования по применению этого препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
