Форма выпуска, состав и упаковка
• табл. 25 мг контурн. ячейк. уп., № 10
• табл. 25 мг контурн. ячейк. уп., № 30
• Ламотригин 25 мг
№ UA/2112/01/03 от 18.08.2006 до 15.11.2009
• табл. 50 мг контурн. ячейк. уп., № 10
• табл. 50 мг контурн. ячейк. уп., № 30
• Ламотригин 50 мг
№ UA/2112/01/01 от 15.11.2004 до 15.11.2009
• табл. 100 мг контурн. ячейк. уп., № 10
• табл. 100 мг контурн. ячейк. уп., № 30
• Ламотригин 100 мг
№ UA/2112/01/02 от 15.11.2004 до 15.11.2009
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Ламотриджин (INN — lamotriginum) — производное фенилтриазина. Противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением окружающего высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 ч. Прием пищи удлиняет это время, но не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%.
Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид.
Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 29 ч. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Метаболиты выделяются преимущественно почками (меньше 10% — в неизмененном виде), около 2% — с калом.
Дозировка
Эпилепсия у взрослых и детей старше 12 лет, которые не получают вальпроат натрия.
Начальная доза при монотерапии Ламотрином составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель; в последующие 2 недели – по 50 мг один раз в сутки. В дальнейшем каждые одну-две недели можно повышать суточную дозу на 50–100 мг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно поддерживающая суточная доза, распределённая на один или два приёма, составляет 100–200 мг. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта требуется доза 500 мг в сутки.
Рекомендуемая схема повышения доз для взрослых и детей старше
12 лет при монотерапии Ламотрином
I-II неделя III-IV неделя
Поддерживающая доза
25 мг 1 раз в сутки
50 мг 1 раз в сутки100–200 мг в сутки (за один или два приёма). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 50–100 мг каждые 1–2 недели.
Дополнительная терапия.
Для пациентов, принимающих вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная суточная доза Ламотрина в течение двух недель составляет 25 мг через день; в течение следующих двух недель ежедневно принимают по 25 мг Ламотрина. В последующем каждые 1-2 недели дозу повышают на 25-50 мг в сутки до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. В дальнейшем поддерживающая суточная доза составляет 100-200 мг, распределенные на один или два приема.
Для больных, принимающих антиэпилептики, индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная суточная доза Ламотрина в течение двух недель составляет 50 мг один раз в сутки; в течение следующих двух недель – по 100 мг в сутки, распределенные на два приема. В дальнейшем каждые 1–2 недели дозу повышают не более, чем на 100 мг, до получения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта – 200–400 мг в сутки в 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться доза 700 мг в сутки для достижения желаемого эффекта.
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, характер взаимодействия которых не известен, рекомендуется такая же схема увеличения доз, как при приеме ламотриджина с вальпроатом натрия. Дети от 2 до 12 лет.
Для детей, принимающих вальпроат натрия (в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них), начальная суточная доза Ламотрина в течение двух недель составляет 0,15 мг/кг массы тела один раз в сутки; в течение следующих двух недель –
по 0,3 мг/кг массы тела один раз в сутки. Далее каждые 1–2 недели можно увеличивать дозу на 0,3 мг/кг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза составляет 1–5 мг/кг, распределённая на 1–2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг. Для детей, принимающих антиэпилептики, индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, но не принимающих вальпроат натрия, начальная суточная доза Ламотрина в течение двух недель равна 0,6 мг/кг и распределяется на два приёма в сутки; в течение следующих двух недель – 1,2 мг/кг в сутки за два приема. Далее каждые 1–2 недели можно увеличивать дозу не более, чем на 1,2 мг/кг, до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза составляет 5–15 мг/кг за 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг.
Для достижения оптимального эффекта у детей необходимо систематически следить за массой тела, чтобы корректировать дозы в соответствии с изменениями массы тела ребенка.
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, характер взаимодействия которых не установлен, рекомендуется такая же схема увеличения доз, как при приеме ламотриджина с вальпроатом натрия.
Если рассчитанная суточная доза составляет 1–2 мг, разрешается применять 2 мг Ламотрина через день в течение первых двух недель. Если рассчитанная доза меньше 1 мг, принимать Ламотрин не рекомендуется.
Детям от 2 до 6 лет может понадобиться поддерживающая доза, которая соответствует верхнему уровню рекомендованных доз.
Дети до 2 лет.
Информация относительно применения препарата для лечения детей до 2 лет отсутствует.
Биполярные нарушения (с целью предотвращения развития депрессивного эпизода).
Взрослым старше 18 лет, принимающим Ламотрин в сочетании с противоэпилептическими препаратами, ингибиторами печеночных ферментов (в т.ч. с натрия вальпроатом): по 25 мг через день в течение 2 недель, затем – 25 мг ежедневно в течение 2 недель, далее – 50 мг в сутки в 1 или 2 приема в течение 1 недели; стабилизирующая доза – 100 мг в сутки в 1 или 2 приема (изменяется в зависимости от клинического эффекта). Максимальная доза – 200 мг в сутки.
Терапия Ламотрином в сочетании с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты (карбамазепином, фенобарбиталом), без натрия вальпроата: начальная доза – 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг в сутки в 2 приема в течение 2 недель. Дозу увеличивают к 5-й неделе до 200 мг в сутки в 2 приема и до 300 мг в сутки к 6-й неделе. Для достижения оптимального терапевтического эффекта – 400 мг в сутки в 2 приема, начиная с 7-й недели.
Терапия Ламотрином и препаратами с неизвестным характером взаимодействия (препаратами лития, бупропионом). Монотерапия Ламотрином: начальная доза – 25 мг в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг в сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 5-й неделе. Для достижения оптимального терапевтического эффекта необходима доза 200 мг в сутки в 1 или 2 приема.
Как только будет достигнута суточная поддерживающая стабилизирующая доза, другие психотропные препараты могут быть отменены.
Передозировка
есть сообщения о случаях острой передозировки при приеме доз, в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические.
Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, атаксия, нистагм, нарушение сознания, кома.
Лечение: для уменьшения всасывания препарата следует промыть желудок и дать больному энтеросорбенты. Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.
Лекарственное взаимодействие
отсутствуют достоверные доказательства того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.
Вальпроат, угнетающий микросомальные ферменты печени, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает период его полувыведения приблизительно в 2 раза.
Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты печени, ускоряют метаболизм ламотриджина.
Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС (головокружение, атаксия, диплопия, уменьшение остроты зрения и тошнота) у пациентов, которые принимали карбамазепин одновременно с ламотригином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина.
Похожие эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина.
Противоэпилептические средства (окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид), которые не угнетают и не индуцируют печеночные ферменты, не влияют на фармакокинетику ламотриджина.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию сопутствующих противоэпилептических средств в плазме крови. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.
При одновременном применении ламотриджина и глюконата лития фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многократных пероральных доз бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, при исследовании отмечали только слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина.
По данным исследований, оланзапин уменьшал АUС и снижал максимальную концентрацию ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Многоразовые пероральные дозы ламотриджина не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона. При применении рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости.
Ламотриджин не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина N-глюкуронида в минимальной степени оказывает влияние амитриптиллин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Анализ результатов in vitro экспериментов дает возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.
Есть данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что уменьшает уровень последнего и может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва приема контрацептивов.
Ламотриджин не изменяет концентрации этинилэстрадиола и незначительно снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови после приема пероральных контрацептивов. Влияние этих изменений на овуляцию яичников не известно.
Рифампицин влияет на уровень выведения (увеличивает) и период полураспада (уменьшает) ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию.
По данным исследования, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации.
Побочные действия
для оценки частоты возникновения побочных реакций использовали следующую классификацию: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до ?1/10), нечасто (от ?1/1000 до ?1/100), редко (от ?1/10 000 до ?1/1 000), очень редко (?1/10 000).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Вероятность появления сыпи, очевидно, тесно связана с высокими начальными дозами ламотриджина, чрезмерно быстрыми темпами повышения доз и одновременным приемом вальпроата.
У детей риск возникновения тяжелой кожной сыпи выше, чем у взрослых. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно расценены как признаки инфекции, поэтому врачи должны особое внимание уделять возможности развития побочного действия на препарат у детей, у которых в течение первых 8 нед приема препарата появляются кожная сыпь и лихорадка.
Со стороны крови и лимфы: очень редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия.
Гематологические отклонения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром повышенной чувствительности (высокая температура тела, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК) и полиорганная недостаточность).
Кожная сыпь может являться составной частью синдрома повышенной чувствительности, протекающего с разной степенью тяжести, иногда с развитием ДВК и полиорганной недостаточности.
Необходимо помнить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например высокая температура тела, лимфаденопатия) могут возникать и без сыпи. При наличии этих симптомов необходимо повторно обследовать больного и прекратить лечение Ламотрином, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.
Психические нарушения: часто — раздражительность, нечасто — агрессивность, очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, сонливость, бессонница; нечасто — атаксия; очень редко — асептический менингит, тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательное расстройство, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия, снижение остроты зрения; редко — конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно связаны с реакциями гиперчувствительности, однако имеют место случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — симптомы системной красной волчанки, часто — артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: часто — утомляемость.
Условия и сроки хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Показания
Эпилепсия
В качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных и генерализованных припадков эпилепсии, включая тонико-клонические, а также припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.
Биполярные нарушения у взрослых старше 18 лет
Для предотвращения развития эпизодов эмоциональных нарушений (депрессии, мании, гипомании, смешанных состояний).
Противопоказания
гиперчувствительность к компонентам препарата.
Особые указания
если Ламотрин обеспечивает хороший контроль приступов, другие противоэпилептические препараты можно отменить.
При переходе на монотерапию Ламотрином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении Ламотрином необходимо учитывать возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.
В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. При появлении сыпи на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и отменить прием Ламотрина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом препарата. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления сыпи. При необходимости повторного назначения препарата необходимо оценить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
С осторожностью следует назначать Ламотрин пациентам, у которых была аллергия или сыпь при применении других антиэпилептических препаратов.
При лечении эпилепсии резкая отмена Ламотрина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует резкой отмены препарата (например при появлении сыпи), дозу Ламотрина необходимо снижать постепенно, на протяжении как минимум 2 нед.
После резкой отмены препарата у пациентов с биполярными расстройствами не отмечали повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому таким пациентам прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Изменять дозу нет необходимости.
Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Почечная недостаточность. Применять препарат для лечения пациентов с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Начальная доза, ее повышение и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной и на 75% — с тяжелой печеночной недостаточностью. Повышение доз и поддерживающая доза корригируются в соответствии с клиническим эффектом.
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Женщины, начинающие принимать гормональные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача для проведения корректировки поддерживающей дозы ламотриджина. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует обратить внимание на возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении с ламотриджином. У некоторых пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, возможны изменения менструального цикла, о чем они должны своевременно информировать врача.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск. У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами была хотя бы одна суицидальная попытка, и они могут чувствовать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности Ламотрин, или нет. Также есть данные, что у больных эпилепсией отмечают незначительное повышение риска суицидальности.
Пациентов, принимающих Ламотрин по поводу биполярных расстройств, необходимо внимательно наблюдать, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальных явлений, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У пациентов, в анамнезе которых отмечено суицидальное поведение или подобные мысли, а также у тех, кто демонстрировал в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, риск появления суицидальных мыслей или попыток более высокий, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.
Пациенты и лица, присматривающие за пациентами, должны быть предупреждены о необходимости информирования в случае ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/попыток или склонности к самоповреждению для получения своевременной медицинской помощи.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или при появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются уже существующими симптомами.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы применять Ламотрин не рекомендуется.
Период беременности и кормления грудью. Информация о безопасности применения Ламотрина в период беременности недостаточна, при назначении препарата в период беременности необходимо оценить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода.
Информация о безопасности применения Ламотрина в период кормления грудью ограничена.
Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40–60% его концентрации в плазме крови. У некоторых детей грудного возраста, матери которых получали ламотриджин, его уровень в сыворотке крови достигал такового, при котором возможен фармакологический эффект. Потому польза от кормления грудью должна быть сопоставлена с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка.
Дети. Не применяют у детей в возрасте до 2 лет.
У детей, которым диагноз эпилепсия установлен впервые, начинать лечение с монотерапии Ламотрином не рекомендуется.
Ламотрин можно применять для лечения детей только в том случае, если рекомендованные дозы будут кратны выпускаемым дозам таблеток. При этом они не должны превышать доз, рассчитанных на массу тела больных детей.
Ламотрин не назначают детям и подросткам с биполярными расстройствами в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения Ламотрином возможны головокружение и диплопия. Пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом относительно возможности управлять автомобилем и работать с подвижными механизмами на фоне приема Ламотрина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными различиями.
