Лариам (Lariam)

Форма выпуска, состав и упаковка

• табл. 250 мг, № 8

• Мефлохин 250 мг

Прочие ингредиенты: полоксамер 3800, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал кукурузный, кросповидон, кальция аммония альгинат, тальк, магния стеарат.

• 1 таблетка содержит 274,09 мг мефлохина гидрохлорида, что соответствует 250 мг мефлохина.

№ UA/1778/01/01 от 13.10.2009 до 13.10.2014

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Лариам — гематоцид, действует на бесполые внутриклеточные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Лариам эффективен в отношении возбудителей малярии, резистентных к другим противомалярийным препаратам, например хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Описаны случаи резистентности P. falciparum к мефлохину, в основном в Юго-Восточной Азии.

Отмечалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином. Препарат не вызывает гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы.

Фармакокинетика.

Всасывание. Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась, поскольку лекарственная форма препарата для в/в введения отсутствует. Биодоступность при применении таблетированной формы составляет более 85% от биодоступности р-ра для приема внутрь. Прием пищи существенно повышает скорость и увеличивает степень всасывания, биодоступность приблизительно на 40%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–24 ч (в среднем через 17 ч) после разового приема Лариама. Максимальная концентрация в плазме крови в мкг/л приблизительно соответствует принятой дозе в мг (например разовый прием в дозе 1000 мг дает максимальную концентрацию в сыворотке крови около 1000 мкг/л). После приема в дозе 250 мг 1 раз в неделю равновесная максимальная концентрация в плазме крови, равная 1000–2000 мкг/л, достигается через 7–10 нед.

Распределение. Объем распределения мефлохина равен 20 л/кг массы тела, что указывает на проникновение препарата в большое количество тканей. Мефлохин может накапливаться в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные плазмодии, в концентрациях, которые приблизительно вдвое превышают концентрации в плазме крови. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 98%. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, соответствующая 620 нг/мл.

Мефлохин проникает через плаценту. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимально (см. «Беременность и кормление грудью»).

Метаболизм. Мефлохин в значительной мере метаболизируется в печени с помощью системы цитохромів P450. Исследование in vitro и in vivo показали, что CYP 3A4 является основной вовлеченной изоформой. У человека выявлено два метаболита мефлохина. Основной метаболит — 2,4-хинолиновая карбоксикислота — не обладает активностью в отношении P. falciparum., появляется в плазме крови через 2–4 ч после однократного перорального приема препарата.

Максимальная концентрация метаболита в плазме крови приблизительно на 50% превышает концентрацию мефлохина и достигается через 2 нед. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Значение AUC основного метаболита в 3–5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, определяется в очень малых количествах.

Выведение. Период полувыведения мефлохина — 2–4 нед (в среднем около 3 нед). Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночную элиминацию, составляет приблизительно 30 мл/мин. Мефлохин выводится главным образом с желчью и калом. У добровольцев выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не определяются. При проведении продолжительной противомалярийной профилактики период полувыведения мефлохина не изменяется.

Фармакокинетика в особых случаях

Дети и больные пожилого возраста

Зависимых от возраста изменений фармакокинетики мефлохина не отмечено, поэтому доза для детей была установлена путем экстраполяции дозы для взрослых.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почками выводится незначительное количество препарата. В сколь-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит при проведении гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы у больных, находящихся на диализе для достижения тех же концентраций в плазме крови, которые отмечаются у здоровых лиц, не требуется.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетика мефлохина может изменяться при острой малярии.

Выявленые расовые фармакокинетические различия, имеют весьма небольшое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

Дозировка

мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки Лариам нужно глотать целиком, желательно после еды, запивая не менее чем 200 г жидкости. Для детей или лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другой жидкости.

Профилактика. Рекомендуемая профилактическая доза Лариама составляет приблизительно 5 мг/кг 1 раз в неделю. Для взрослых и детей с массой тела больше 45 кг это соответствует 250 мг мефлохина (1 таблетка Лариама) 1 раз в неделю. Для детей и взрослых с массой тела меньше 45 кг суточную дозу пропорционально снижают: при массе тела 30–45 кг назначают 3/4 таблетки, 20–30 кг — 1/2 таблетки, 10–20 кг — 1/4 таблетки и 5–10 кг — таблетки.

Еженедельные дозы Лариама нужно принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат нужно принять не меньше чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион.

Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела больше 45 кг она составляет одну таблетку Лариама (250 мг) в сутки на протяжении 3 дней подряд, затем по 1 таблетке в неделю. В некоторых случаях, например когда пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2–3 нед до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости сочетанно принимаемых препаратов. Чтобы снизить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще на протяжении 4 нед.

Лечение. Рекомендуемая суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20–25 мг/кг.

Распределение суммарной терапевтической дозы на 2–3 приема с интервалом 6–8 ч позволяет снизить частоту и степень тяжести побочных эффектов.

Нет опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с выраженным ожирением.

Дозирование в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, например для жителей эндемичных по малярии регионов, может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если на протяжении 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, нужно повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникла через 30–60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, которые являются производными 8-аминохинолина (например примахина).

Если полный курс лечения Лариамом через 48–72 ч не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если во время профилактики, проведенной с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен решать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального в/в курса терапии хинином продолжительностью не меньше 2–3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, которые приводят к развитию побочных эффектов, можно предотвратить, если принимать Лариам не раньше чем через 12 ч после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразно начальное лечение артемизинином или его производными, после которого по возможности продолжается терапия Лариамом.

Самостоятельная неотложная терапия

Лариам можно рекомендовать для самостоятельного приема в тех случаях, когда получить неотложную медпомощь не представляется возможным. Самостоятельное лечение нужно начинать с дозы 15 мг/кг. Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и больше составляет, таким образом, 3 таблетки. Если медпомощь продолжает оставаться недоступной на протяжении 24 ч, а тяжелые побочные реакции на препарат не возникают, то через 6–8 ч можно принять другую часть суммарной терапевтической дозы (для больных с массой тела 45 кг и больше — 2 таблетки). Больные с массой тела больше 60 кг через 6–8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения возможного диагноза больным нужно рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, когда после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью здоровыми.

Передозировка

при передозировке Лариама могут возникать симптомы, описанные в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, однако более выраженные. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту или промыть желудок. Необходимо контролировать функцию сердца (по возможности с мониторированием ЭКГ) и нервно-психического статуса на протяжении по крайней мере 24 ч. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, в частности направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лекарственное взаимодействие

одновременный прием Лариама и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвывать изменения ЭКГ и повышать риск развития судорог. Применение галофантрина после мефлохина приводит к значительному удлинению интервала Q–Tc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения Q–Тc не отмечено.

Одновременный прием других препаратов, которые влияют на сердечную проводимость (например антиаритмических средств или блокаторов в-адренорецепторов, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов Н1-рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), также может играть роль в удлинении интервала Q–Тc. Данных, которые бы убедительно подтвердили или опровергли влияние одновременного приема мефлохина и перечисленных препаратов на функцию сердца, нет.

Применение Лариама больными, принимающим противосудорожные препараты (например вальпроевую кислоту, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), может снизить противосудорожный эффект последних, снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Лариам снижает иммуногенность при одновременном приеме с пероральной живой брюшнотифозной вакциной. Поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не позднее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.

Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Тем не менее лица, отъезжающие в эндемичный регион и получающие другие препараты, в частности антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинский осмотр.

Другие потенциальные взаимодействия.

Мефлохин не влияет на систему цитохрома P450. Однако ингибиторы или индукторы изоэнзимов CYP 3A4 могут изменять фармакокинетику/метаболизм мефлохина, что может увеличить или уменьшить концентрации мефлохина в плазме крови. Поэтому не ожидается влияние мефлохина на метаболизм препаратов.

Ингибиторы CYP 3A4.

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP 3A4, при одновременном назначении с мефлохином повышает плазмовые концентрации и период полувыведения мефлохина.

Индукторы CYP 3A4.

Продолжительное применение рифампицина, который является мощным индуктором CYP 3A4, снижает плазмовые концентрации и период полувыведения мефлохина.

Субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина.

Исследование in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В связи с этим возможно взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами или модифицируют экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий на данное время не известное.

Побочные действия

в дозах, которые назначают для лечения острой малярии, Лариам может вызывать развитие побочных эффектов, которые не отличаются от симптомов основного заболевания.

Наиболее частые побочные реакции во время профилактики Лариамом обычно бывают слабовыражены и уменьшаются при продолжении применения препарата, несмотря на повышение его концентраций в плазме крови. Частота побочных эффектов во время профилактики мефлохином сравнительно такая же, как и при применении других схем химиопрофилактики.

Профиль побочных эффектов мефлохина характеризуется доминированием реакций со стороны нервно-психической сферы.

Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения.

Реже отмечаются следующие побочные эффекты.

Нарушения метаболизма: анорексия.

Нарушение со стороны психики: часто: бессонница, кошмарные сновидения, редко: возбуждение, тревожность, депрессия, изменение настроения, приступы паники, спутанность сознания, галлюцинации, агрессивные, психотические и параноидальные реакции.

Были зарегистрированы единичные случаи суицидальных идей, однако их связь с приемом препарата не установлена.

Со стороны ЦНС: часто: головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость.

Редко: потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатии (включая парестезии, тремор, атаксии). Были зарегистрированы единичные случаи энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто: головокружение, редко: вестибулярные нарушения, включая звон в ушах, снижение слуха, нарушение зрения.

Со стороны сердечно–сосудистой системы: редко: тахикардия, пальпитация, брадикардия, нарушение сердечного ритма, экстрасистолия, другие транзиторные нарушение проводимости, единичные случаи атриовентрикулярной блокады, гипотензия, гипертензия, гиперемия.

Со стороны органов грудной клетки: редко: диспноэ, единичные случаи пневмонита аллергической этиологии.

Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, рвота, диарея и боль в животе; редко: диспепсия.

Со стороны кожи: редко: сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, отек, алопеция, гипергидроз, единичные случаи мультиформной эксудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны костно–мышечной системы: редко: миастения, судороги, миалгия, артралгии.

Общие нарушения: редко: отеки, боль в грудной клетке, астения, недомогание, повышенная утомляемость, озноб, гипертермия.

В связи с длительным периодом полувыведения мефлохина побочные реакции могут развиваться или сохраняться на протяжении нескольких недель после последнего приема препарата. В единичных случаях головокружение или вертиго и нарушение равновесия может наблюдаться на протяжении месяцев после прекращения лечения. Исследование in vitro и in vivo показали, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы.

Лабораторные показатели: транзиторное повышение уровня трансаминаз, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Условия и сроки хранения

в сухом месте при температуре до 35 °С.

Показания

профилактика малярии и ее лечение, в том числе неотложное.

Лариам показан для перорального лечения малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Его можно назначать также для лечения малярии, вызванной P. vivax, и малярии смешанной этиологии.

Профилактика малярии Лариамом рекомендуется лицам, отъезжающим в эндемичные по малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, резистентными к другим противомалярийным препаратам.

Неотложная терапия (самопомощь). Лариам рекомендуется принимать самостоятельно как средство неотложной терапии при подозрении на малярию, если обратиться за срочной медицинской помощью не представляется возможным.

Противопоказания

гиперчувствительность к мефлохину или близких к нему препаратов (хинина, хинидина).
Комбинированое применение с галофантрином или назначение галофантрина после лечения мефлохином. Нельзя профилактически назначать Лариам лицам, в анамнезе которых имеются указания на выраженную депрессию, психоз или судороги.

Особые указания

прием Лариама может повышать риск развития судорог у больных эпилепсией. Поэтому таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения при наличии абсолютных показаний к его применению.

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме крови повышаются.

Ввиду опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала Q–Tc на ЭКГ вместе с Лариамом или после него нельзя назначать галофантрин. Также есть потенциальная опасность возникновения угрожающего жизни удлинения интервала Q–Tc на ЭКГ при одновременном применении с Лариамом или после него кетоконазола. Данных относительно применения Лариама после галофантрина нет.

При развитии тревожности, депрессии, беспокойства или нарушений сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.

Период беременности и кормления грудью

Хотя опыт клинического применения Лариама не выявил наличия у него эмбриотоксических или тератогенных свойств, назначать его в I триместр беременности можно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста во время профилактики малярии с помощью Лариама рекомендуется применять методы контрацепции. Однако при наличии беременности на фоне химиопрофилактики малярии Лариамом показаний к ее прерыванию нет.

Активность небольших количеств мефлохина, поступающих в грудное молоко, не известна. Достаточно большое количество данных позволяет заключить, что у грудных детей, принимающих Лариам, побочные реакции не развиваются.

Дети. Опыт применения Лариама для лечения детей в возрасте до 3 мес или с массой тела меньше 5 кг ограничен.

Влияние на способность к управления транспортными средствами и работе с механизмами

Больные, у которых при приеме мефлохина возникает головокружение, нарушение равновесия или другие нарушения со стороны центральной или периферической нервной системы, должны соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими быстроты психомоторной реакции и координации.